Terapia genowa na głuchotę – wystarczy jeden zastrzyk

Jeden zastrzyk do ucha wewnętrznego

Około jedno na tysiąc dzieci rodzi się z poważnym ubytkiem słuchu, a w około 60 procentach przypadków przyczyny są genetyczne. Przez dziesięciolecia jedynymi opcjami były implanty ślimakowe i aparaty słuchowe. Teraz terapia genowa zmienia zasady gry: pojedynczy zastrzyk do ucha wewnętrznego może dostarczyć działającą kopię wadliwego genu i przywrócić naturalny słuch – czasami w ciągu kilku tygodni.

Dlaczego genetyka powoduje głuchotę

Ślimak ucha wewnętrznego zawiera około 30 000 sensorycznych „komórek włoskowatych”, które przekształcają wibracje dźwiękowe w sygnały elektryczne dla mózgu. Komórki te zależą od białek kodowanych przez określone geny. Kiedy jeden z tych genów zawiera mutację, białko jest nieobecne lub uszkodzone, a łańcuch sygnałowy zawodzi.

Z dziedzicznym ubytkiem słuchu powiązano ponad 150 genów. Najczęstszym winowajcą jest GJB2, który koduje koneksynę 26 – białko tworzące połączenia szczelinowe między komórkami ucha wewnętrznego. Mutacje w GJB2 odpowiadają za nawet 30 procent przypadków genetycznej głuchoty na całym świecie. Innym kluczowym genem jest OTOF, który wytwarza otoferlinę, białko potrzebne komórkom włoskowatym do uwalniania neuroprzekaźników w synapsie z nerwem słuchowym. Bez otoferliny komórki włoskowate wykrywają dźwięk, ale nie mogą przekazać wiadomości dalej. Dzieci urodzone z mutacjami OTOF są głęboko głuche od urodzenia.

Jak terapia dostarcza działający gen

Terapia genowa na ubytek słuchu wykorzystuje zmodyfikowanego wirusa adeno-asocjowanego (AAV) – nieszkodliwego wirusa pozbawionego mechanizmów wywoływania chorób – jako nośnik. Chirurdzy wstrzykują AAV przez okienko okrągłe u podstawy ślimaka w procedurze wykonywanej w znieczuleniu ogólnym.

Po dostaniu się do ślimaka wirus wnika do komórek włoskowatych i deponuje funkcjonalny gen. Własny mechanizm komórki odczytuje następnie nowe instrukcje genetyczne i zaczyna wytwarzać brakujące białko. Ponieważ komórki włoskowate nie dzielą się, oczekuje się, że terapia będzie długotrwała – potencjalnie jednorazowe leczenie.

Istnieje przeszkoda inżynieryjna związana z genem OTOF: jest on zbyt duży, aby zmieścić się w pojedynczym kapsydzie AAV. Naukowcy rozwiązali to, dzieląc gen na dwie części. Każda połowa jest pakowana do oddzielnej cząstki wirusa, a obie połowy są wstrzykiwane razem. Wewnątrz komórki dwa fragmenty rekombinują w gen o pełnej długości, a komórka wytwarza kompletne białko otoferliny.

Co pokazują badania kliniczne

Wyniki opublikowane w New England Journal of Medicine z badania CHORD firmy Regeneron wykazały, że u 11 z 12 dzieci leczonych terapią genową DB-OTO nastąpiła mierzalna poprawa słuchu. Troje osiągnęło normalną wrażliwość słuchową, a sześcioro mogło rozumieć cichą mowę bez żadnych urządzeń wspomagających. Poprawa pojawiła się w ciągu kilku tygodni i utrzymywała się podczas obserwacji.

W oddzielnym badaniu prowadzonym przez naukowców z Karolinska Institutet leczono dziesięciu pacjentów – dzieci i dorosłych – i zaobserwowano poprawę progów słyszenia ze średnio 106 decybeli do 52 decybeli w ciągu sześciu miesięcy. W żadnym z badań nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych.

Ograniczenia i co dalej

Obecne terapie są ukierunkowane tylko na głuchotę związaną z OTOF, która stanowi niewielką część genetycznego ubytku słuchu. Ale podejście to jest dowodem koncepcji. Obecnie wiele zespołów opracowuje terapie oparte na AAV na mutacje GJB2 i TMC1, które razem obejmują znacznie większą część przypadków dziedzicznych.

Pozostają kluczowe wyzwania. Dostęp chirurgiczny do ucha wewnętrznego jest trudny u bardzo małych niemowląt. Długoterminowa trwałość ekspresji genów – przez dziesięciolecia, a nie tylko miesiące – jest nadal nieznana. A terapia nie pomaga pacjentom, których komórki włoskowate zostały już zniszczone przez hałas, starzenie się lub chorobę, ponieważ wektor wirusowy potrzebuje żywych komórek, aby do nich wejść.

Mimo to dotychczasowe wyniki stanowią fundamentalną zmianę. Po raz pierwszy klinicyści mogą leczyć przyczynę głuchoty, a nie ją kompensować. Jak zauważa National Institute on Deafness NIH, rozszerzenie terapii genowej na dodatkowe mutacje może ostatecznie umożliwić przywrócenie naturalnego słuchu dziesiątkom tysięcy dzieci rodzących się głuchych każdego roku.