Jak funguje genová terapie pro hluchotu – jediná injekce

Jediný zásah do vnitřního ucha

Přibližně jedno z 1 000 dětí se rodí s významnou ztrátou sluchu a zhruba 60 procent těchto případů lze vysledovat zpět ke genetickým příčinám. Po desetiletí byly kochleární implantáty a sluchadla jedinou možností. Nyní genová terapie přepisuje pravidla hry: jediná injekce do vnitřního ucha může doručit funkční kopii vadného genu a obnovit přirozený sluch – někdy během několika týdnů.

Proč genetika způsobuje hluchotu

Hlemýžď ve vnitřním uchu obsahuje zhruba 30 000 smyslových „vláskových buněk“, které převádějí zvukové vibrace na elektrické signály pro mozek. Tyto buňky závisí na proteinech kódovaných specifickými geny. Když jeden z těchto genů nese mutaci, protein chybí nebo je poškozen a signální řetězec selže.

S dědičnou ztrátou sluchu bylo spojeno více než 150 genů. Nejčastějším viníkem je GJB2, který kóduje connexin 26 – protein, který tvoří mezerové spoje mezi buňkami vnitřního ucha. Mutace v GJB2 jsou zodpovědné až za 30 procent genetické hluchoty na celém světě. Dalším klíčovým genem je OTOF, který produkuje otoferlin, protein, který vláskové buňky potřebují k uvolňování neurotransmiterů na synapsi se sluchovým nervem. Bez otoferlinu vláskové buňky detekují zvuk, ale nemohou předat zprávu dál. Děti narozené s mutacemi OTOF jsou od narození hluboce hluché.

Jak terapie doručuje funkční gen

Genová terapie pro ztrátu sluchu používá modifikovaný adeno-asociovaný virus (AAV) – neškodný virus zbavený svého mechanismu způsobujícího onemocnění – jako doručovací prostředek. Chirurgové vstřikují AAV přes kulaté okénko na bázi hlemýždě v postupu prováděném v celkové anestezii.

Jakmile je virus uvnitř hlemýždě, vstoupí do vláskových buněk a uloží funkční gen. Vlastní mechanismus buňky pak přečte nové genetické instrukce a začne produkovat chybějící protein. Protože se vláskové buňky nedělí, očekává se, že terapie bude dlouhodobá – potenciálně jednorázová léčba.

Existuje inženýrská překážka s genem OTOF: je příliš velký na to, aby se vešel do jediného kapsidu AAV. Vědci to vyřešili rozdělením genu na dvě části. Každá polovina je zabalena do samostatné virové částice a obě poloviny jsou vstřikovány společně. Uvnitř buňky se dva fragmenty rekombinují do genu v plné délce a buňka produkuje kompletní otoferlinový protein.

Co ukazují klinické studie

Výsledky publikované v New England Journal of Medicine z klinické studie CHORD společnosti Regeneron ukázaly, že 11 z 12 dětí léčených genovou terapií DB-OTO zaznamenalo měřitelné zlepšení sluchu. Tři dosáhly normální citlivosti sluchu a šest rozumělo tiché řeči bez jakéhokoli asistenčního zařízení. Zlepšení se objevila během několika týdnů a přetrvávala i během následného sledování.

Samostatná studie vedená výzkumníky z Karolinska Institutet léčila deset pacientů – dětí i dospělých – a zaznamenala zlepšení prahů sluchu z průměrných 106 decibelů na 52 decibelů během šesti měsíců. V žádné ze studií nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky.

Omezení a co bude dál

Současné terapie se zaměřují pouze na hluchotu související s OTOF, která představuje malý zlomek genetické ztráty sluchu. Ale tento přístup je důkazem konceptu. Několik týmů nyní vyvíjí terapie založené na AAV pro mutace GJB2 a TMC1, které dohromady pokrývají mnohem větší podíl dědičných případů.

Zásadní výzvy přetrvávají. Vnitřní ucho je chirurgicky obtížné zpřístupnit u velmi malých kojenců. Dlouhodobá trvanlivost genové exprese – v průběhu desetiletí, nejen měsíců – je stále neznámá. A terapie nepomáhá pacientům, jejichž vláskové buňky již byly zničeny hlukem, stárnutím nebo nemocí, protože virový vektor potřebuje k vstupu živé buňky.

Přesto dosavadní výsledky představují zásadní posun. Poprvé mohou lékaři léčit příčinu hluchoty, spíše než ji kompenzovat. Jak uvádí Národní institut pro hluchotu NIH, rozšíření genové terapie na další mutace by nakonec mohlo zpřístupnit obnovu přirozeného sluchu desítkám tisíc dětí narozených každý rok hluchých.