Wie Gentherapie bei Taubheit funktioniert – eine einzige Injektion

Ein einziger Schuss ins Innenohr

Etwa eines von 1.000 Kindern wird mit einer erheblichen Hörschädigung geboren, und etwa 60 Prozent dieser Fälle lassen sich auf genetische Ursachen zurückführen. Jahrzehntelang waren Cochlea-Implantate und Hörgeräte die einzigen Optionen. Jetzt schreibt die Gentherapie die Regeln neu: Eine einzige Injektion in das Innenohr kann eine funktionierende Kopie eines fehlerhaften Gens liefern und das natürliche Gehör wiederherstellen – manchmal innerhalb von Wochen.

Warum Genetik Taubheit verursacht

Die Cochlea des Innenohrs enthält etwa 30.000 sensorische "Haarzellen", die Schallschwingungen in elektrische Signale für das Gehirn umwandeln. Diese Zellen sind auf Proteine angewiesen, die von bestimmten Genen kodiert werden. Wenn eines dieser Gene eine Mutation trägt, fehlt das Protein oder ist defekt, und die Signalkette versagt.

Mehr als 150 Gene wurden mit erblich bedingtem Hörverlust in Verbindung gebracht. Der häufigste Übeltäter ist GJB2, das Connexin 26 kodiert – ein Protein, das Gap Junctions zwischen Innenohrzellen bildet. Mutationen in GJB2 sind für bis zu 30 Prozent der genetisch bedingten Taubheit weltweit verantwortlich. Ein weiteres Schlüsselgen ist OTOF, das Otoferlin produziert, ein Protein, das Haarzellen benötigen, um Neurotransmitter an der Synapse mit dem Hörnerv freizusetzen. Ohne Otoferlin erkennen Haarzellen zwar Schall, können die Nachricht aber nicht weiterleiten. Kinder, die mit OTOF-Mutationen geboren werden, sind von Geburt an schwerhörig.

Wie die Therapie ein funktionierendes Gen liefert

Die Gentherapie bei Hörverlust verwendet ein modifiziertes adeno-assoziiertes Virus (AAV) – ein harmloses Virus, dem seine krankheitsverursachende Maschinerie entzogen wurde – als Transportmittel. Chirurgen injizieren das AAV durch das runde Fenster an der Basis der Cochlea in einem Eingriff, der unter Vollnarkose durchgeführt wird.

Sobald sich das Virus in der Cochlea befindet, dringt es in die Haarzellen ein und lagert das funktionelle Gen ab. Die zelleigene Maschinerie liest dann die neuen genetischen Anweisungen und beginnt mit der Produktion des fehlenden Proteins. Da sich Haarzellen nicht teilen, wird erwartet, dass die Therapie lange anhält – möglicherweise eine einmalige Behandlung.

Es gibt eine technische Hürde beim OTOF-Gen: Es ist zu groß, um in ein einzelnes AAV-Kapsid zu passen. Forscher lösten dies, indem sie das Gen in zwei Teile teilten. Jede Hälfte wird in ein separates Viruspartikel verpackt, und beide Hälften werden zusammen injiziert. Innerhalb der Zelle rekombinieren die beiden Fragmente zu einem vollständigen Gen, und die Zelle produziert vollständiges Otoferlin-Protein.

Was klinische Studien zeigen

Ergebnisse, die im New England Journal of Medicine aus der CHORD-Studie von Regeneron veröffentlicht wurden, zeigten, dass 11 von 12 Kindern, die mit der DB-OTO-Gentherapie behandelt wurden, eine messbare Verbesserung des Gehörs erfuhren. Drei erreichten eine normale Hörempfindlichkeit, und sechs konnten leise Sprache ohne Hilfsmittel verstehen. Verbesserungen zeigten sich innerhalb von Wochen und blieben während der Nachbeobachtung bestehen.

Eine separate Studie unter der Leitung von Forschern am Karolinska Institutet behandelte zehn Patienten – Kinder und Erwachsene – und stellte fest, dass sich die Hörschwellen innerhalb von sechs Monaten von durchschnittlich 106 Dezibel auf 52 Dezibel verbesserten. In keiner der beiden Studien wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet.

Grenzen und was als Nächstes kommt

Aktuelle Therapien zielen nur auf OTOF-bedingte Taubheit ab, die einen kleinen Teil des genetisch bedingten Hörverlusts ausmacht. Aber der Ansatz ist ein Proof of Concept. Mehrere Teams entwickeln jetzt AAV-basierte Therapien für GJB2- und TMC1-Mutationen, die zusammen einen viel größeren Teil der Erbfälle abdecken.

Es bleiben wichtige Herausforderungen. Das Innenohr ist bei sehr jungen Säuglingen chirurgisch schwer zugänglich. Die langfristige Haltbarkeit der Genexpression – über Jahrzehnte, nicht nur Monate – ist noch unbekannt. Und die Therapie hilft Patienten nicht, deren Haarzellen bereits durch Lärm, Alterung oder Krankheit zerstört wurden, da der virale Vektor lebende Zellen benötigt, um einzudringen.

Dennoch stellen die bisherigen Ergebnisse eine grundlegende Veränderung dar. Zum ersten Mal können Kliniker eine Ursache von Taubheit behandeln, anstatt sie zu kompensieren. Wie das National Institute on Deafness der NIH feststellt, könnte die Ausweitung der Gentherapie auf zusätzliche Mutationen letztendlich dazu führen, dass Zehntausenden von Kindern, die jedes Jahr taub geboren werden, die natürliche Wiederherstellung des Gehörs ermöglicht wird.