Cómo funciona la terapia génica para la sordera: una sola inyección

Una sola inyección en el oído interno

Aproximadamente uno de cada 1.000 niños nace con una pérdida auditiva significativa, y alrededor del 60 por ciento de esos casos se remontan a causas genéticas. Durante décadas, los implantes cocleares y los audífonos fueron las únicas opciones. Ahora, la terapia génica está reescribiendo las reglas del juego: una sola inyección en el oído interno puede entregar una copia funcional de un gen defectuoso y restaurar la audición natural, a veces en cuestión de semanas.

Por qué la genética causa sordera

La cóclea del oído interno contiene aproximadamente 30.000 "células ciliadas" sensoriales que convierten las vibraciones sonoras en señales eléctricas para el cerebro. Estas células dependen de proteínas codificadas por genes específicos. Cuando uno de esos genes porta una mutación, la proteína está ausente o defectuosa, y la cadena de señalización falla.

Se han relacionado más de 150 genes con la pérdida auditiva hereditaria. El culpable más común es GJB2, que codifica la conexina 26, una proteína que forma uniones comunicantes entre las células del oído interno. Las mutaciones en GJB2 representan hasta el 30 por ciento de la sordera genética en todo el mundo. Otro gen clave es OTOF, que produce otoferlina, una proteína que las células ciliadas necesitan para liberar neurotransmisores en la sinapsis con el nervio auditivo. Sin otoferlina, las células ciliadas detectan el sonido pero no pueden transmitir el mensaje. Los niños que nacen con mutaciones en OTOF son profundamente sordos desde el nacimiento.

Cómo la terapia entrega un gen funcional

La terapia génica para la pérdida auditiva utiliza un virus adenoasociado (AAV) modificado, un virus inofensivo despojado de su maquinaria causante de enfermedades, como vehículo de entrega. Los cirujanos inyectan el AAV a través de la membrana de la ventana redonda en la base de la cóclea en un procedimiento realizado bajo anestesia general.

Una vez dentro de la cóclea, el virus entra en las células ciliadas y deposita el gen funcional. La propia maquinaria de la célula luego lee las nuevas instrucciones genéticas y comienza a producir la proteína faltante. Debido a que las células ciliadas no se dividen, se espera que la terapia sea duradera, potencialmente un tratamiento único.

Existe un obstáculo de ingeniería con el gen OTOF: es demasiado grande para caber dentro de una sola cápside de AAV. Los investigadores resolvieron esto dividiendo el gen en dos. Cada mitad se empaqueta en una partícula de virus separada, y ambas mitades se inyectan juntas. Dentro de la célula, los dos fragmentos se recombinan en un gen de longitud completa, y la célula produce proteína otoferlina completa.

Qué muestran los ensayos clínicos

Los resultados publicados en el New England Journal of Medicine del ensayo CHORD de Regeneron mostraron que 11 de 12 niños tratados con la terapia génica DB-OTO experimentaron una mejora auditiva medible. Tres lograron una sensibilidad auditiva normal y seis pudieron entender el habla suave sin ningún dispositivo de asistencia. Las mejoras aparecieron en cuestión de semanas y se mantuvieron durante el seguimiento.

Un ensayo separado dirigido por investigadores del Instituto Karolinska trató a diez pacientes, niños y adultos, y observó que los umbrales auditivos mejoraban de un promedio de 106 decibelios a 52 decibelios en seis meses. No se informaron eventos adversos graves en ninguno de los estudios.

Límites y lo que viene después

Las terapias actuales solo se dirigen a la sordera relacionada con OTOF, que representa una pequeña fracción de la pérdida auditiva genética. Pero el enfoque es una prueba de concepto. Varios equipos ahora están desarrollando terapias basadas en AAV para mutaciones en GJB2 y TMC1, que en conjunto cubren una porción mucho mayor de casos hereditarios.

Persisten desafíos clave. El oído interno es quirúrgicamente difícil de acceder en bebés muy pequeños. La durabilidad a largo plazo de la expresión génica, durante décadas, no solo meses, aún se desconoce. Y la terapia no ayuda a los pacientes cuyas células ciliadas ya han sido destruidas por el ruido, el envejecimiento o la enfermedad, porque el vector viral necesita células vivas para entrar.

Aún así, los resultados hasta ahora representan un cambio fundamental. Por primera vez, los médicos pueden tratar una causa de sordera en lugar de compensarla. Como señala el Instituto Nacional de la Sordera de los NIH, la expansión de la terapia génica a mutaciones adicionales podría eventualmente hacer que la restauración natural de la audición esté disponible para decenas de miles de niños que nacen sordos cada año.