Hogyan támadja meg az ALS a szervezetet – és miért olyan nehéz megállítani?

Mi az az ALS?

Az amiotrófiás laterálszklerózis (ALS), más néven Lou Gehrig-betegség vagy motoros neuronbetegség, egy progresszív neurodegeneratív állapot, amely elpusztítja az akaratlagos mozgásért felelős idegsejteket. Ahogy az agyban és a gerincvelőben lévő motoros neuronok elhalnak, az izmok gyengülnek, elsorvadnak, és végül teljesen leállnak. A betegség mindig halálos, a tünetek megjelenésétől számított átlagos túlélés két-négy év, bár a betegek körülbelül 10%-a él egy évtizednél tovább.

Az ALS évente becslések szerint 100 000 emberből 5-öt érint világszerte. Általában 55 és 75 éves kor között jelentkezik, és körülbelül 20%-kal gyakoribb a férfiaknál, a National Institute of Neurological Disorders and Stroke szerint.

Hogyan halnak el a motoros neuronok?

Az ALS jellemzője a felső motoros neuronok (az agyban) és az alsó motoros neuronok (az agytörzsben és a gerincvelőben) degenerációja. A felső motoros neuronok jeleket küldenek le a gerincvelőbe; az alsó motoros neuronok továbbítják ezeket a jeleket az izmokba. Amikor mindkét típus meghibásodik, a betegek elveszítik a járás, a beszéd, a nyelés és végül a légzés képességét.

Nincs egyetlen mechanizmus, amely megmagyarázná, hogy a motoros neuronok miért ilyen sérülékenyek. A kutatások szerint a következő tényezők toxikus kombinációja hat egyidejűleg:

• Glutamát excitotoxicitás – Az ALS-ben szenvedő betegekben kórosan magas a glutamát szintje, amely egy kémiai hírvivő, amely túlstimulálja és elpusztítja az idegsejteket, ha túlzott mennyiségben van jelen.
• Fehérje hibás feltekeredése – A hibás alakú fehérjék, különösen a TDP-43, felhalmozódnak a neuronokban, megzavarva a normál sejtműködést és sejthalált okozva.
• Mitokondriális diszfunkció – A sejtek energiatermelő erőművei meghibásodnak, megfosztva a motoros neuronokat a szükséges üzemanyagtól.
• Neuroinflammáció – A gliasejtek, amelyek normálisan védik a neuronokat, ehelyett túlműködnek és hozzájárulnak a károsodáshoz.

Ezek a mechanizmusok egy lavinaszerű összeomlást hoznak létre: ha egyszer egy rendszer meghibásodik, felgyorsítja a többi összeomlását, ami szinte lehetetlenné teszi a betegség visszafordítását, miután lendületet vett.

Mi okozza az ALS-t?

Az ALS-es esetek körülbelül 90%-a szórványos, ami azt jelenti, hogy egyértelmű családi előzmény nélkül jelentkeznek. A fennmaradó 10% családi eredetű, öröklött genetikai mutációk okozzák. Több mint egy tucat gént hoztak összefüggésbe az ALS-sel, de kettő dominál: a C9orf72 gén mutációi a családi esetek 25–40%-áért felelősek, míg az SOD1 mutációk további 12–20%-ot okoznak, a Mayo Clinic szerint.

A környezeti tényezők valószínűleg szerepet játszanak a szórványos esetekben. A nehézfémeknek, a peszticideknek és a katonai szolgálatnak való kitettséget lehetséges kockázati tényezőként jelölték meg, bár egyetlen környezeti kiváltó okot sem bizonyítottak egyértelműen. A Case Western Reserve University legújabb kutatása a bélbaktériumokat azonosította potenciális környezeti kiváltó okként – bizonyos mikrobák által termelt káros cukrok immunválaszokat válthatnak ki, amelyek károsítják a motoros neuronokat, különösen a C9orf72 mutációt hordozó embereknél.

Miért olyan nehéz kezelni az ALS-t?

Az ALS egyidejűleg több útvonalon támad, ami azt jelenti, hogy egyetlen mechanizmus blokkolása ritkán lassítja a betegség általános lefolyását. A vér-agy gát szintén korlátozza, hogy mely gyógyszerek juthatnak el a motoros neuronokhoz. Maga a diagnózis is kihívást jelent – nincs egyetlen egyértelmű teszt az ALS-re, és a betegek gyakran 12 hónapot vagy többet várnak az első tünetek megjelenésétől a megerősített diagnózisig, értékes kezelési időt veszítve ezzel.

Csak néhány gyógyszert hagytak jóvá. Az 1995 óta elérhető riluzol mérsékelten csökkenti a glutamát toxicitását és néhány hónappal meghosszabbítja a túlélést. A 2017-ben jóváhagyott edaravon antioxidánsként hat, de a későbbi stádiumú betegeknél korlátozott előnyökkel jár. Újabban a specifikus mutációkat célzó génterápiák – mint például a tofersen az SOD1-ALS esetében – ígéretesnek bizonyultak, egyes betegeknél a tünetek stabilizálódtak a hároméves kezelés során, a University of Utah Health szerint.

Hol tart a kutatás?

A kezelési környezet változik. A TDP-43 fehérje aggregációját célzó génterápiák és vektorizált antitestek klinikai vizsgálatokba lépnek. Jelenleg világszerte több mint 160 randomizált klinikai vizsgálat folyik vagy van tervezve az ALS-re. A HEALEY ALS Platform Trial, amely 80 amerikai helyszínen fut, egyszerre több kísérleti gyógyszert tesztel, hogy felgyorsítsa a hatékony kezelések keresését.

A bél-agy kapcsolat egy másik potenciális utat kínál: ha azonosítani és semlegesíteni lehet a specifikus bakteriális kiváltó okokat, akkor talán meg lehetne akadályozni az ALS kialakulását a genetikailag veszélyeztetett egyéneknél, mielőtt a tünetek egyáltalán megjelennének. Egy olyan betegség esetében, amely több mint egy évszázada ellenáll a kezelésnek, ez a kilátás – az ALS megállítása, mielőtt elkezdődne – egy alapvetően új stratégiát jelent.