Jak ALS útočí na tělo – a proč je tak těžké ji zastavit

Co je ALS?

Amyotrofická laterální skleróza (ALS), známá také jako Lou Gehrigova choroba nebo onemocnění motorických neuronů, je progresivní neurodegenerativní onemocnění, které ničí nervové buňky zodpovědné za volní pohyby. Jak motorické neurony v mozku a míše odumírají, svaly slábnou, chřadnou a nakonec přestanou úplně fungovat. Onemocnění je vždy smrtelné, s průměrnou dobou přežití dva až čtyři roky od nástupu příznaků, ačkoli přibližně 10 % pacientů žije déle než deset let.

ALS postihuje odhadem 5 lidí ze 100 000 ročně na celém světě. Obvykle se objevuje mezi 55 a 75 lety a je přibližně o 20 % častější u mužů, uvádí National Institute of Neurological Disorders and Stroke.

Jak motorické neurony odumírají

Charakteristickým znakem ALS je degenerace horních motorických neuronů (v mozku) i dolních motorických neuronů (v mozkovém kmeni a míše). Horní motorické neurony vysílají signály dolů do míchy; dolní motorické neurony předávají tyto signály svalům. Když oba typy selžou, pacienti ztrácejí schopnost chodit, mluvit, polykat a nakonec dýchat.

Neexistuje jediný mechanismus, který by vysvětloval, proč jsou motorické neurony tak zranitelné. Výzkum poukazuje na toxickou kombinaci faktorů působících současně:

• Glutamátová excitotoxicita – Pacienti s ALS mají abnormálně vysoké hladiny glutamátu, chemického posla, který nadměrně stimuluje a zabíjí nervové buňky, pokud je přítomen v nadbytku.
• Chybné skládání proteinů – Zdeformované proteiny, zejména TDP-43, se hromadí uvnitř neuronů, narušují normální funkci buněk a spouštějí buněčnou smrt.
• Mitochondriální dysfunkce – Buněčné elektrárny, které produkují energii, nefungují správně a motorické neurony strádají nedostatkem paliva, které potřebují.
• Neuroinflamace – Gliové podpůrné buňky, které normálně chrání neurony, se místo toho stanou hyperaktivními a přispívají k poškození.

Tyto mechanismy vytvářejí kaskádovité selhání: jakmile se jeden systém zhroutí, urychlí kolaps ostatních, takže je téměř nemožné zvrátit průběh onemocnění, jakmile nabere na síle.

Co způsobuje ALS?

Přibližně 90 % případů ALS je sporadických, což znamená, že se objevují bez jasné rodinné anamnézy. Zbývajících 10 % je familiárních, způsobených zděděnými genetickými mutacemi. S ALS bylo spojeno více než tucet genů, ale dva dominují: mutace v genu C9orf72 představují 25–40 % familiárních případů, zatímco mutace SOD1 způsobují dalších 12–20 %, uvádí Mayo Clinic.

Environmentální faktory pravděpodobně hrají roli ve sporadických případech. Expozice těžkým kovům, pesticidům a vojenská služba byly označeny jako možné rizikové faktory, ačkoli žádný jednotlivý environmentální spouštěč nebyl definitivně prokázán. Nedávný výzkum z Case Western Reserve University identifikoval střevní bakterie jako potenciální environmentální spouštěč – škodlivé cukry produkované určitými mikroby mohou vyvolat imunitní reakce, které poškozují motorické neurony, zejména u lidí s mutací C9orf72.

Proč je ALS tak obtížné léčit

ALS útočí prostřednictvím několika cest současně, což znamená, že blokování jednoho mechanismu zřídka zpomalí celkový průběh onemocnění. Hematoencefalická bariéra také omezuje, které léky se mohou dostat k motorickým neuronům. Diagnóza samotná je výzvou – neexistuje jediný definitivní test na ALS a pacienti často čekají 12 měsíců i déle od prvních příznaků po potvrzenou diagnózu, čímž ztrácejí drahocenný čas na léčbu.

Bylo schváleno pouze několik léků. Riluzol, dostupný od roku 1995, mírně snižuje toxicitu glutamátu a prodlužuje přežití o několik měsíců. Edaravon, schválený v roce 2017, působí jako antioxidant, ale vykazuje omezený přínos u pacientů v pozdějším stadiu. V poslední době se ukázaly jako slibné genové terapie zaměřené na specifické mutace – jako je tofersen pro SOD1-ALS, přičemž u některých pacientů došlo ke stabilizaci příznaků během tří let léčby, uvádí University of Utah Health.

Kde se nachází výzkum

Oblast léčby se mění. Genové terapie a vektorizované protilátky zaměřené na agregaci proteinu TDP-43 vstupují do klinických studií. V současné době probíhá nebo je plánováno více než 160 randomizovaných klinických studií pro ALS po celém světě. HEALEY ALS Platform Trial, probíhající na 80 místech v USA, testuje současně několik experimentálních léků, aby urychlil hledání účinné léčby.

Spojení mezi střevem a mozkem přidává další potenciální cestu: pokud lze identifikovat a neutralizovat specifické bakteriální spouštěče, mohlo by být možné zabránit ALS u geneticky ohrožených jedinců ještě předtím, než se objeví příznaky. Pro onemocnění, které odolává léčbě více než století, představuje tato perspektiva – zastavit ALS dříve, než začne – zásadně novou strategii.