Jak SLA atakuje organizm – i dlaczego tak trudno ją powstrzymać

Czym jest SLA?

Stwardnienie zanikowe boczne (SLA), znane również jako choroba Lou Gehriga lub choroba neuronu ruchowego, to postępująca choroba neurodegeneracyjna, która niszczy komórki nerwowe odpowiedzialne za ruchy dowolne. Wraz z obumieraniem neuronów ruchowych w mózgu i rdzeniu kręgowym, mięśnie słabną, zanikają i ostatecznie przestają funkcjonować. Choroba jest zawsze śmiertelna, a średni czas przeżycia wynosi od dwóch do czterech lat od wystąpienia objawów, choć około 10% pacjentów żyje dłużej niż dziesięć lat.

SLA dotyka szacunkowo 5 na 100 000 osób na całym świecie każdego roku. Zwykle atakuje osoby w wieku od 55 do 75 lat i jest o około 20% częstsza u mężczyzn, według National Institute of Neurological Disorders and Stroke.

Jak obumierają neurony ruchowe

Cechą charakterystyczną SLA jest degeneracja zarówno górnych neuronów ruchowych (w mózgu), jak i dolnych neuronów ruchowych (w pniu mózgu i rdzeniu kręgowym). Górne neurony ruchowe wysyłają sygnały w dół rdzenia kręgowego; dolne neurony ruchowe przekazują te sygnały do mięśni. Kiedy oba typy zawodzą, pacjenci tracą zdolność chodzenia, mówienia, połykania i ostatecznie oddychania.

Nie ma jednej przyczyny, która wyjaśniałaby, dlaczego neurony ruchowe są tak wrażliwe. Badania wskazują na toksyczną kombinację czynników działających jednocześnie:

• Ekscytotoksyczność glutaminianu — pacjenci z SLA mają nienormalnie wysoki poziom glutaminianu, przekaźnika chemicznego, który nadmiernie stymuluje i zabija komórki nerwowe, gdy występuje w nadmiarze.
• Nieprawidłowe fałdowanie białek — źle ukształtowane białka, zwłaszcza TDP-43, gromadzą się wewnątrz neuronów, zakłócając normalne funkcjonowanie komórek i wywołując ich śmierć.
• Dysfunkcja mitochondrialna — komórkowe elektrownie, które wytwarzają energię, działają nieprawidłowo, pozbawiając neurony ruchowe paliwa, którego potrzebują.
• Neurozapalenie — komórki glejowe, które normalnie chronią neurony, stają się nadaktywne i przyczyniają się do uszkodzeń.

Mechanizmy te tworzą kaskadową awarię: gdy jeden system zawodzi, przyspiesza upadek innych, co sprawia, że choroba jest prawie niemożliwa do odwrócenia, gdy nabierze rozpędu.

Co powoduje SLA?

Około 90% przypadków SLA ma charakter sporadyczny, co oznacza, że pojawiają się bez wyraźnego wywiadu rodzinnego. Pozostałe 10% to przypadki rodzinne, spowodowane dziedzicznymi mutacjami genetycznymi. Z SLA powiązano ponad kilkanaście genów, ale dwa dominują: mutacje w genie C9orf72 odpowiadają za 25–40% przypadków rodzinnych, a mutacje SOD1 powodują kolejne 12–20%, według Mayo Clinic.

Czynniki środowiskowe prawdopodobnie odgrywają rolę w przypadkach sporadycznych. Narażenie na metale ciężkie, pestycydy i służba wojskowa zostały wskazane jako możliwe czynniki ryzyka, choć żaden pojedynczy czynnik środowiskowy nie został ostatecznie udowodniony. Ostatnie badania z Case Western Reserve University zidentyfikowały bakterie jelitowe jako potencjalny czynnik środowiskowy — szkodliwe cukry wytwarzane przez niektóre mikroby mogą wywoływać reakcje immunologiczne, które uszkadzają neurony ruchowe, szczególnie u osób z mutacją C9orf72.

Dlaczego SLA jest tak trudna w leczeniu

SLA atakuje jednocześnie wieloma szlakami, co oznacza, że zablokowanie jednego mechanizmu rzadko spowalnia ogólny przebieg choroby. Bariera krew-mózg również ogranicza, które leki mogą dotrzeć do neuronów ruchowych. Sama diagnoza jest wyzwaniem — nie ma jednego definitywnego testu na SLA, a pacjenci często czekają 12 miesięcy lub dłużej od pierwszych objawów do potwierdzonej diagnozy, tracąc cenny czas na leczenie.

Zatwierdzono tylko kilka leków. Riluzol, dostępny od 1995 roku, umiarkowanie zmniejsza toksyczność glutaminianu i przedłuża przeżycie o kilka miesięcy. Edarawon, zatwierdzony w 2017 roku, działa jako przeciwutleniacz, ale wykazuje ograniczone korzyści u pacjentów w późniejszym stadium. Ostatnio terapie genowe ukierunkowane na określone mutacje — takie jak tofersen dla SOD1-ALS — okazały się obiecujące, a u niektórych pacjentów zaobserwowano stabilizację objawów w ciągu trzech lat leczenia, według University of Utah Health.

Na jakim etapie są badania

Krajobraz leczenia się zmienia. Terapie genowe i wektoryzowane przeciwciała ukierunkowane na agregację białka TDP-43 wchodzą w fazę badań klinicznych. Obecnie na całym świecie trwa lub jest planowanych ponad 160 randomizowanych badań klinicznych dotyczących SLA. HEALEY ALS Platform Trial, prowadzony w 80 ośrodkach w USA, testuje jednocześnie wiele eksperymentalnych leków, aby przyspieszyć poszukiwanie skutecznych metod leczenia.

Połączenie jelitowo-mózgowe dodaje kolejną potencjalną drogę: jeśli można zidentyfikować i zneutralizować określone bakteryjne czynniki wyzwalające, możliwe byłoby zapobieganie SLA u osób genetycznie zagrożonych, zanim w ogóle pojawią się objawy. Dla choroby, która opierała się leczeniu przez ponad sto lat, ta perspektywa — powstrzymanie SLA, zanim się zacznie — stanowi zasadniczo nową strategię.