Comment la SLA attaque le corps – et pourquoi il est si difficile de l'arrêter

Qu'est-ce que la SLA ?

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), également connue sous le nom de maladie de Charcot ou maladie des motoneurones, est une affection neurodégénérative progressive qui détruit les cellules nerveuses responsables des mouvements volontaires. À mesure que les motoneurones du cerveau et de la moelle épinière meurent, les muscles s'affaiblissent, s'atrophient et finissent par cesser de fonctionner complètement. La maladie est toujours mortelle, avec une survie moyenne de deux à quatre ans après l'apparition des symptômes, bien qu'environ 10 % des patients vivent plus de dix ans.

La SLA touche environ 5 personnes sur 100 000 dans le monde chaque année. Elle frappe généralement entre 55 et 75 ans et est environ 20 % plus fréquente chez les hommes, selon le National Institute of Neurological Disorders and Stroke.

Comment les motoneurones meurent

La caractéristique de la SLA est la dégénérescence des motoneurones supérieurs (dans le cerveau) et des motoneurones inférieurs (dans le tronc cérébral et la moelle épinière). Les motoneurones supérieurs envoient des signaux le long de la moelle épinière ; les motoneurones inférieurs relaient ces signaux aux muscles. Lorsque les deux types de motoneurones défaille, les patients perdent la capacité de marcher, de parler, d'avaler et, finalement, de respirer.

Aucun mécanisme unique n'explique pourquoi les motoneurones sont si vulnérables. La recherche met en évidence une combinaison toxique de facteurs agissant simultanément :

• Excitotoxicité du glutamate — Les patients atteints de SLA ont des niveaux anormalement élevés de glutamate, un messager chimique qui surexcite et tue les cellules nerveuses lorsqu'il est présent en excès.
• Mauvais repliement des protéines — Des protéines malformées, en particulier TDP-43, s'accumulent à l'intérieur des neurones, perturbant la fonction cellulaire normale et déclenchant la mort cellulaire.
• Dysfonctionnement mitochondrial — Les centrales énergétiques cellulaires qui produisent de l'énergie fonctionnent mal, privant les motoneurones du carburant dont ils ont besoin.
• Neuroinflammation — Les cellules de soutien gliales qui protègent normalement les neurones deviennent au contraire hyperactives et contribuent aux dommages.

Ces mécanismes créent une défaillance en cascade : une fois qu'un système tombe en panne, il accélère l'effondrement des autres, ce qui rend la maladie presque impossible à inverser une fois qu'elle a pris de l'ampleur.

Qu'est-ce qui cause la SLA ?

Environ 90 % des cas de SLA sont sporadiques, ce qui signifie qu'ils apparaissent sans antécédents familiaux clairs. Les 10 % restants sont familiaux, causés par des mutations génétiques héréditaires. Plus d'une douzaine de gènes ont été liés à la SLA, mais deux dominent : les mutations du gène C9orf72 représentent 25 à 40 % des cas familiaux, tandis que les mutations SOD1 en causent 12 à 20 % supplémentaires, selon la Mayo Clinic.

Les facteurs environnementaux jouent probablement un rôle dans les cas sporadiques. L'exposition aux métaux lourds, aux pesticides et le service militaire ont été signalés comme des facteurs de risque possibles, bien qu'aucun déclencheur environnemental unique n'ait été définitivement prouvé. Des recherches récentes de l'Université Case Western Reserve ont identifié les bactéries intestinales comme un déclencheur environnemental potentiel : les sucres nocifs produits par certains microbes peuvent déclencher des réponses immunitaires qui endommagent les motoneurones, en particulier chez les personnes porteuses de la mutation C9orf72.

Pourquoi la SLA est-elle si difficile à traiter ?

La SLA attaque simultanément par de multiples voies, ce qui signifie que le blocage d'un seul mécanisme ralentit rarement l'évolution globale de la maladie. La barrière hémato-encéphalique limite également les médicaments qui peuvent atteindre les motoneurones. Le diagnostic lui-même est un défi : il n'existe pas de test unique et définitif pour la SLA, et les patients attendent souvent 12 mois ou plus entre les premiers symptômes et le diagnostic confirmé, perdant ainsi un temps précieux pour le traitement.

Seule une poignée de médicaments ont été approuvés. Le Riluzole, disponible depuis 1995, réduit modestement la toxicité du glutamate et prolonge la survie de quelques mois. L'Edaravone, approuvé en 2017, agit comme un antioxydant mais présente un bénéfice limité chez les patients à un stade avancé. Plus récemment, les thérapies géniques ciblant des mutations spécifiques, telles que le tofersen pour la SLA-SOD1, se sont révélées prometteuses, certains patients présentant des symptômes stabilisés sur trois ans de traitement, selon l'Université de l'Utah Health.

Où en est la recherche ?

Le paysage du traitement évolue. Les thérapies géniques et les anticorps vectorisés ciblant l'agrégation de la protéine TDP-43 entrent dans les essais cliniques. Plus de 160 essais cliniques randomisés pour la SLA sont actuellement en cours ou prévus dans le monde entier. L'essai HEALEY ALS Platform, mené sur 80 sites aux États-Unis, teste simultanément plusieurs médicaments expérimentaux afin d'accélérer la recherche de traitements efficaces.

La connexion intestin-cerveau ajoute une autre voie potentielle : si des déclencheurs bactériens spécifiques peuvent être identifiés et neutralisés, il pourrait être possible de prévenir la SLA chez les personnes génétiquement à risque avant même l'apparition des symptômes. Pour une maladie qui résiste au traitement depuis plus d'un siècle, cette perspective – arrêter la SLA avant qu'elle ne commence – représente une stratégie fondamentalement nouvelle.