Ako ALS útočí na telo – a prečo je tak ťažké ho zastaviť

Čo je ALS?

Amyotrofická laterálna skleróza (ALS), známa aj ako Lou Gehrigova choroba alebo choroba motorických neurónov, je progresívne neurodegeneratívne ochorenie, ktoré ničí nervové bunky zodpovedné za vôľové pohyby. Keď motorické neuróny v mozgu a mieche odumierajú, svaly slabnú, chradnú a nakoniec prestanú úplne fungovať. Ochorenie je vždy smrteľné, s priemerným prežitím dva až štyri roky od nástupu príznakov, hoci približne 10 % pacientov žije dlhšie ako desať rokov.

ALS postihuje odhadom 5 z 100 000 ľudí na celom svete každý rok. Zvyčajne sa objavuje medzi 55. a 75. rokom života a je približne o 20 % častejšia u mužov, podľa Národného inštitútu neurologických porúch a mŕtvice.

Ako odumierajú motorické neuróny

Charakteristickým znakom ALS je degenerácia horných motorických neurónov (v mozgu) aj dolných motorických neurónov (v mozgovom kmeni a mieche). Horné motorické neuróny vysielajú signály do miechy; dolné motorické neuróny prenášajú tieto signály do svalov. Keď zlyhajú oba typy, pacienti strácajú schopnosť chodiť, rozprávať, prehĺtať a nakoniec dýchať.

Neexistuje jediný mechanizmus, ktorý by vysvetľoval, prečo sú motorické neuróny také zraniteľné. Výskum poukazuje na toxickú kombináciu faktorov, ktoré pôsobia súčasne:

• Excitotoxicita glutamátu – Pacienti s ALS majú abnormálne vysoké hladiny glutamátu, chemického posla, ktorý nadmerne stimuluje a zabíja nervové bunky, ak je prítomný v nadmernom množstve.
• Zlé skladanie proteínov – Zdeformované proteíny, najmä TDP-43, sa hromadia v neurónoch, narúšajú normálnu funkciu buniek a spúšťajú bunkovú smrť.
• Mitochondriálna dysfunkcia – Bunkové elektrárne, ktoré produkujú energiu, nefungujú správne, čím motorické neuróny hladujú po palive, ktoré potrebujú.
• Neurozápal – Gliové podporné bunky, ktoré normálne chránia neuróny, sa namiesto toho stávajú hyperaktívnymi a prispievajú k poškodeniu.

Tieto mechanizmy vytvárajú kaskádové zlyhanie: akonáhle sa jeden systém zrúti, urýchli kolaps ostatných, čo takmer znemožňuje zvrátiť priebeh ochorenia, keď už naberie na sile.

Čo spôsobuje ALS?

Približne 90 % prípadov ALS je sporadických, čo znamená, že sa objavujú bez jasnej rodinnej anamnézy. Zvyšných 10 % je familiárnych, spôsobených zdedenými genetickými mutáciami. S ALS bolo spojených viac ako tucet génov, ale dominujú dva: mutácie v géne C9orf72 predstavujú 25 – 40 % familiárnych prípadov, zatiaľ čo mutácie SOD1 spôsobujú ďalších 12 – 20 %, podľa Mayo Clinic.

Environmentálne faktory pravdepodobne zohrávajú úlohu v sporadických prípadoch. Expozícia ťažkým kovom, pesticídom a vojenská služba boli označené ako možné rizikové faktory, hoci žiadny environmentálny spúšťač nebol definitívne preukázaný. Nedávny výskum z Case Western Reserve University identifikoval črevné baktérie ako potenciálny environmentálny spúšťač – škodlivé cukry produkované určitými mikróbmi môžu vyvolať imunitné reakcie, ktoré poškodzujú motorické neuróny, najmä u ľudí s mutáciou C9orf72.

Prečo je ALS tak ťažké liečiť

ALS útočí prostredníctvom viacerých ciest súčasne, čo znamená, že blokovanie jedného mechanizmu zriedka spomalí celkový priebeh ochorenia. Hematoencefalická bariéra tiež obmedzuje, ktoré lieky sa môžu dostať k motorickým neurónom. Samotná diagnóza je výzvou – neexistuje jediný definitívny test na ALS a pacienti často čakajú 12 mesiacov alebo viac od prvých príznakov po potvrdenú diagnózu, čím strácajú drahocenný čas na liečbu.

Schválených bolo len niekoľko liekov. Riluzol, dostupný od roku 1995, mierne znižuje toxicitu glutamátu a predlžuje prežitie o niekoľko mesiacov. Edaravon, schválený v roku 2017, pôsobí ako antioxidant, ale vykazuje obmedzený prínos u pacientov v neskoršom štádiu. V poslednej dobe sa ukázali ako sľubné génové terapie zamerané na špecifické mutácie – ako napríklad tofersen pre SOD1-ALS – pričom u niektorých pacientov došlo k stabilizácii príznakov počas troch rokov liečby, podľa University of Utah Health.

Kde sa nachádza výskum

Prostredie liečby sa mení. Génové terapie a vektorizované protilátky zamerané na agregáciu proteínu TDP-43 vstupujú do klinických skúšok. V súčasnosti prebieha alebo je plánovaných viac ako 160 randomizovaných klinických skúšok pre ALS na celom svete. HEALEY ALS Platform Trial, ktorý prebieha na 80 miestach v USA, testuje súčasne viacero experimentálnych liekov, aby sa urýchlilo hľadanie účinných liečebných postupov.

Spojenie medzi črevom a mozgom pridáva ďalšiu potenciálnu cestu: ak sa dajú identifikovať a neutralizovať špecifické bakteriálne spúšťače, mohlo by byť možné predchádzať ALS u geneticky ohrozených jedincov ešte pred objavením sa príznakov. Pre ochorenie, ktoré odoláva liečbe už viac ako storočie, predstavuje táto perspektíva – zastavenie ALS predtým, ako sa začne – zásadne novú stratégiu.