Cómo ataca la ELA al cuerpo y por qué es tan difícil de detener

¿Qué es la ELA?

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig o enfermedad de la neurona motora, es una afección neurodegenerativa progresiva que destruye las células nerviosas responsables del movimiento voluntario. A medida que las neuronas motoras del cerebro y la médula espinal mueren, los músculos se debilitan, se atrofian y, finalmente, dejan de funcionar por completo. La enfermedad es siempre fatal, con una supervivencia media de dos a cuatro años desde la aparición de los síntomas, aunque aproximadamente el 10% de los pacientes viven más de una década.

La ELA afecta a una cifra estimada de 5 por cada 100.000 personas en todo el mundo cada año. Suele aparecer entre los 55 y los 75 años y es aproximadamente un 20% más común en hombres, según el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares.

Cómo mueren las neuronas motoras

La característica principal de la ELA es la degeneración tanto de las neuronas motoras superiores (en el cerebro) como de las neuronas motoras inferiores (en el tronco encefálico y la médula espinal). Las neuronas motoras superiores envían señales a la médula espinal; las neuronas motoras inferiores transmiten esas señales a los músculos. Cuando ambos tipos fallan, los pacientes pierden la capacidad de caminar, hablar, tragar y, en última instancia, respirar.

No existe un único mecanismo que explique por qué las neuronas motoras son tan vulnerables. La investigación apunta a una combinación tóxica de factores que actúan simultáneamente:

• Excitotoxicidad por glutamato: los pacientes con ELA tienen niveles anormalmente altos de glutamato, un mensajero químico que sobreestimula y mata las células nerviosas cuando está presente en exceso.
• Plegamiento incorrecto de proteínas: las proteínas deformadas, en particular la TDP-43, se acumulan dentro de las neuronas, interrumpiendo la función celular normal y provocando la muerte celular.
• Disfunción mitocondrial: las centrales eléctricas celulares que producen energía funcionan mal, privando a las neuronas motoras del combustible que necesitan.
• Neuroinflamación: las células de soporte gliales que normalmente protegen las neuronas se vuelven hiperactivas y contribuyen al daño.

Estos mecanismos crean un fallo en cascada: una vez que un sistema se avería, acelera el colapso de los demás, lo que hace que la enfermedad sea casi imposible de revertir una vez que cobra impulso.

¿Qué causa la ELA?

Alrededor del 90% de los casos de ELA son esporádicos, lo que significa que aparecen sin antecedentes familiares claros. El 10% restante son familiares, causados por mutaciones genéticas hereditarias. Se han relacionado más de una docena de genes con la ELA, pero dos dominan: las mutaciones en el gen C9orf72 representan entre el 25 y el 40% de los casos familiares, mientras que las mutaciones SOD1 causan otro 12-20%, según la Clínica Mayo.

Es probable que los factores ambientales desempeñen un papel en los casos esporádicos. La exposición a metales pesados, pesticidas y el servicio militar se han señalado como posibles factores de riesgo, aunque no se ha demostrado definitivamente ningún desencadenante ambiental único. Investigaciones recientes de la Universidad Case Western Reserve han identificado a las bacterias intestinales como un posible desencadenante ambiental: los azúcares nocivos producidos por ciertos microbios pueden desencadenar respuestas inmunitarias que dañan las neuronas motoras, particularmente en personas portadoras de la mutación C9orf72.

Por qué la ELA es tan difícil de tratar

La ELA ataca a través de múltiples vías simultáneamente, lo que significa que bloquear un mecanismo rara vez ralentiza la enfermedad en general. La barrera hematoencefálica también limita qué fármacos pueden llegar a las neuronas motoras. El diagnóstico en sí mismo es un desafío: no existe una única prueba definitiva para la ELA, y los pacientes a menudo esperan 12 meses o más desde los primeros síntomas hasta el diagnóstico confirmado, perdiendo un tiempo de tratamiento valioso.

Solo se han aprobado un puñado de fármacos. El riluzol, disponible desde 1995, reduce modestamente la toxicidad del glutamato y prolonga la supervivencia unos meses. La edaravona, aprobada en 2017, actúa como antioxidante, pero muestra un beneficio limitado en pacientes en etapas posteriores. Más recientemente, las terapias génicas dirigidas a mutaciones específicas, como el tofersen para la ELA-SOD1, han resultado prometedoras, y algunos pacientes experimentan síntomas estabilizados durante tres años de tratamiento, según la Universidad de Utah Health.

Estado actual de la investigación

El panorama del tratamiento está cambiando. Las terapias génicas y los anticuerpos vectorizados dirigidos a la agregación de la proteína TDP-43 están entrando en ensayos clínicos. Actualmente, hay en curso o previstos más de 160 ensayos clínicos aleatorizados para la ELA en todo el mundo. El ensayo de plataforma HEALEY ALS, que se está llevando a cabo en 80 centros de EE. UU., prueba múltiples fármacos experimentales simultáneamente para acelerar la búsqueda de tratamientos eficaces.

La conexión intestino-cerebro añade otra vía potencial: si se pueden identificar y neutralizar desencadenantes bacterianos específicos, podría ser posible prevenir la ELA en individuos genéticamente en riesgo antes de que aparezcan los síntomas. Para una enfermedad que se ha resistido al tratamiento durante más de un siglo, esa perspectiva —detener la ELA antes de que comience— representa una estrategia fundamentalmente nueva.