Co je protein tau a jak spouští Alzheimerovu chorobu

Lešení, které drží neurony pohromadě

Hluboko uvnitř každého neuronu ve vašem mozku se nachází síť drobných trubiček zvaných mikrotubuly – strukturální dálnice, které přenášejí živiny, proteiny a signály z jednoho konce nervové buňky na druhý. Udržování stability těchto trubiček zajišťuje malý, ale kritický protein zvaný tau.

Ve zdravém mozku se tau chová jako železniční pražec, váže se na mikrotubuly a udržuje je v jedné linii. Bez tau, který by vykonával svou práci, se tyto molekulární dálnice zhroutí a neurony ztratí schopnost komunikovat a přežít. Vědci po desetiletí vnímali tau jako podpůrnou roli v dramatu mozkových onemocnění. Dnes je široce uznáván jako jeden z hlavních padouchů.

Když se tau pokazí

Problém začíná chemickým procesem zvaným hyperfosforylace. Fosfátové skupiny – malé molekulární značky – se normálně přidávají k tau v kontrolovaném množství, aby regulovaly jeho aktivitu. V nemocném mozku je však tau nadměrně označen fosfátovými skupinami, což způsobuje, že se odděluje od mikrotubulů a mění tvar.

Jakmile se tyto deformované molekuly tau uvolní, začnou se k sobě lepit. Nejprve tvoří zkroucená vlákna, poté husté struktury podobné lanu zvané neurofibrilární klubka (NFT). Tyto klubka ucpávají vnitřek neuronů a blokují buněčné mechanismy, které je udržují naživu. Podle National Institute on Aging jsou klubka jedním ze dvou definujících znaků Alzheimerovy choroby – druhým jsou amyloidní plaky, které se tvoří mezi neurony.

Šíření podobné prionům

Co činí tau obzvláště nebezpečným, je způsob, jakým se šíří. Výzkum publikovaný v Nature Communications potvrdil, že se zvrásněné proteiny tau mohou přenášet z neuronu na neuron prostřednictvím synaptických spojení a přeměňovat zdravé molekuly tau na abnormální – proces nápadně podobný tomu, jak se šíří prionová onemocnění.

Toto šíření se řídí předvídatelnou mapou mozkem, popsanou Braakovým stagingovým systémem. Tau patologie obvykle začíná v entorhinální kůře – oblasti kritické pro paměť – než postoupí do hipokampu a poté do širších kortikálních oblastí. Čím dále se šíří, tím závažnější je kognitivní úpadek. Zásadní je, že tento proces může začít desítky let předtím, než se objeví jakékoli příznaky.

Kromě Alzheimerovy choroby: Tauopatie

Alzheimerova choroba je nejčastější, ale není jedinou chorobou způsobenou tau. Skupina stavů souhrnně nazývaná tauopatie sdílí stejný toxický mechanismus. Patří mezi ně:

• Frontotemporální demence (FTD) – způsobuje změny osobnosti a ztrátu jazyka, často postihuje lidi v 50 letech
• Progresivní supranukleární obrna (PSP) – ovlivňuje rovnováhu, pohyby očí a polykání
• Chronická traumatická encefalopatie (CTE) – nachází se u sportovců a dalších osob s opakovanými poraněními hlavy
• Kortikobazální degenerace (CBD) – způsobuje problémy s pohybem podobné Parkinsonově chorobě

Podle recenze v Current Alzheimer Research (PMC) zůstává přesný vztah mezi různými strukturami tau a rozmanitostí klinických projevů aktivní oblastí výzkumu.

Závod o léčbu zaměřenou na tau

Vývoj léků na Alzheimerovu chorobu se po léta zaměřoval téměř výhradně na amyloidní plaky. Po sérii vysoce profilovaných selhání klinických studií zaměřených na amyloid se pozornost ostře přesunula k tau. Vědci nyní poznamenávají, že tau klubka korelují těsněji se závažností kognitivních příznaků než amyloid.

Podle recenze v Nature Reviews Neurology probíhá několik terapeutických strategií v klinických studiích:

• Imunoterapie – monoklonální protilátky, které označují tau pro imunitní odbourávání. Lék bepranemab snížil akumulaci tau o 33–58 % oproti placebu ve studii fáze 2.
• Antisense oligonukleotidy – krátké řetězce podobné DNA, které blokují produkci tau na genetické úrovni
• Inhibitory kináz – léky, které blokují enzymy odpovědné za hyperfosforylaci

Žádný z nich dosud nezískal regulační schválení, ale potrubí je nejaktivnější, jaké kdy bylo. Kombinované studie zaměřené současně na amyloid i tau nyní probíhají v několika velkých výzkumných centrech.

Proč na tom nyní záleží

S více než 55 miliony lidí na celém světě, kteří žijí s demencí – což je číslo, které se má do roku 2050 téměř ztrojnásobit – není pochopení tau pouze akademické. Každý pokrok v mapování toho, jak se tau chybně skládá, šíří a zabíjí neurony, přibližuje vědce k terapiím, které by mohly zastavit nebo zvrátit jedno z nejničivějších onemocnění stárnutí. Krevní testy, které detekují abnormální tau, již vstupují do klinického použití a umožňují dřívější diagnózu roky předtím, než se objeví příznaky.

Molekulární lešení, které kdysi tiše drželo vaše neurony pohromadě, se stalo jedním z nejintenzivněji studovaných proteinů v celé medicíně – a klíčem k odemčení příští generace léčby demence.