Mi az a tau protein és hogyan indítja el az Alzheimer-kórt?

Az állványzat, amely összetartja a neuronokat

Az agyadban lévő minden egyes neuron mélyén apró csövek hálózata fut, amelyet mikrotubulusoknak neveznek – ezek a szerkezeti autópályák tápanyagokat, fehérjéket és jeleket szállítanak egy idegsejt egyik végétől a másikig. Ezeket a csöveket egy kis, de kritikus fontosságú fehérje, a tau tartja stabilan.

Egy egészséges agyban a tau úgy viselkedik, mint egy vasúti talpfa, kötődik a mikrotubulusokhoz és egy vonalban tartja őket. Ha a tau nem végzi a dolgát, ezek a molekuláris autópályák összeomlanak, és a neuronok elveszítik a kommunikációs és túlélési képességüket. A tudósok évtizedekig a taut a betegségek agyi drámájának mellékszereplőjeként tekintették. Ma már széles körben elismerik, hogy az egyik fő gonosztevő.

Amikor a tau elromlik

A baj egy hiperfoszforilációnak nevezett kémiai folyamattal kezdődik. A foszfátcsoportok – apró molekuláris címkék – normálisan szabályozott mennyiségben adódnak a tauhoz, hogy szabályozzák annak aktivitását. Egy beteg agyban azonban a tau túlságosan sok foszfátcsoporttal lesz ellátva, ami miatt leválik a mikrotubulusokról és megváltoztatja az alakját.

Miután elszabadultak, ezek a hibás tau molekulák elkezdnek egymáshoz tapadni. Először csavart szálakat, majd sűrű, kötél-szerű struktúrákat képeznek, amelyeket neurofibrilláris kötegeknek (NFT-k) neveznek. Ezek a kötegek eltömítik a neuronok belsejét, elzárva a sejtműködést, amely életben tartja őket. A National Institute on Aging szerint a kötegek az Alzheimer-kór két meghatározó jellemzőjének egyike – a másik az amiloid plakkok, amelyek a neuronok között képződnek.

A prion-szerű terjedés

A taut különösen veszélyessé az teszi, ahogyan terjed. A Nature Communications folyóiratban megjelent kutatás megerősítette, hogy a hibásan feltekeredett tau fehérjék szinaptikus kapcsolatokon keresztül neuronról neuronra ugorhatnak, és közben a normális tau molekulákat abnormálisakká alakítják – ez a folyamat feltűnően hasonlít a prionbetegségek terjedéséhez.

Ez a terjedés egy előre jelezhető térképet követ az agyban, amelyet a Braak stádiumrendszer ír le. A tau patológia jellemzően az entorhinális kéregben kezdődik – egy a memóriához kritikus fontosságú területen – mielőtt a hippokampuszba, majd a szélesebb kérgi területekre terjedne át. Minél tovább terjed, annál súlyosabb a kognitív hanyatlás. Lényeges, hogy ez a folyamat évtizedekkel azelőtt kezdődhet, hogy bármilyen tünet megjelenne.

Az Alzheimer-kóron túl: A tauopathiák

Az Alzheimer-kór a leggyakoribb, de nem az egyetlen betegség, amelyet a tau okoz. A tauopathiáknak nevezett állapotok családja ugyanazt a toxikus mechanizmust osztja.

• Frontotemporális demencia (FTD) – személyiségváltozásokat és nyelvi veszteséget okoz, gyakran az 50-es éveikben járó embereket érinti
• Progresszív supranukleáris bénulás (PSP) – befolyásolja az egyensúlyt, a szemmozgást és a nyelést
• Krónikus traumatikus encephalopathia (CTE) – sportolóknál és más, ismétlődő fejsérülést szenvedőknél fordul elő
• Corticobasalis degeneráció (CBD) – a Parkinson-kórhoz hasonló mozgásproblémákat okoz

A Current Alzheimer Research (PMC) folyóiratban megjelent áttekintés szerint a különböző tau struktúrák és a klinikai megjelenések sokfélesége közötti pontos kapcsolat továbbra is aktív kutatási terület.

A verseny a tau-t célzó kezelésekért

Az Alzheimer-kór gyógyszerfejlesztése évekig szinte kizárólag az amiloid plakkokra összpontosított. Számos nagy horderejű, amiloidot célzó klinikai vizsgálat kudarca után a figyelem élesen a tau felé fordult. A kutatók most megjegyzik, hogy a tau kötegek szorosabban korrelálnak a kognitív tünetek súlyosságával, mint az amiloid.

Számos terápiás stratégia van klinikai vizsgálatok alatt, a Nature Reviews Neurology folyóiratban megjelent áttekintés szerint:

• Immunterápia – monoklonális antitestek, amelyek a taut immunológiai eltávolításra jelölik meg. A bepranemab nevű gyógyszer egy fázis 2-es vizsgálatban 33-58%-kal csökkentette a tau felhalmozódását a placebóhoz képest.
• Antisense oligonukleotidok – rövid, DNS-szerű szálak, amelyek genetikai szinten blokkolják a tau termelését
• Kináz inhibitorok – gyógyszerek, amelyek blokkolják a hiperfoszforilációért felelős enzimeket

Egyikük sem kapott még szabályozói jóváhagyást, de a fejlesztés soha nem volt ilyen aktív. Számos nagy kutatóközpontban jelenleg is folynak kombinációs vizsgálatok, amelyek egyszerre célozzák az amiloidot és a taut.

Miért fontos ez most?

Mivel világszerte több mint 55 millió ember él demenciával – ez a szám a becslések szerint 2050-re közel megháromszorozódik –, a tau megértése nem csupán tudományos kérdés. Minden előrelépés a tau hibás feltekeredésének, terjedésének és a neuronok elpusztításának feltérképezésében közelebb viszi a kutatókat azokhoz a terápiákhoz, amelyek megállíthatják vagy visszafordíthatják az öregedés egyik legpusztítóbb betegségét. A kóros taut kimutató vérvizsgálatok már klinikai használatba kerülnek, lehetővé téve a korábbi diagnózist évekkel a tünetek megjelenése előtt.

A molekuláris állványzat, amely egykor csendben összetartotta a neuronjaidat, az orvostudomány egyik legintenzívebben tanulmányozott fehérjéjévé vált – és a kulcs a demencia kezelések következő generációjának feltárásához.