Qu'est-ce que la protéine Tau et comment elle déclenche la maladie d'Alzheimer ?

L'échafaudage qui maintient les neurones ensemble

Au plus profond de chaque neurone de votre cerveau se trouve un réseau de minuscules tubes appelés microtubules – des autoroutes structurelles qui transportent les nutriments, les protéines et les signaux d'une extrémité d'une cellule nerveuse à l'autre. Le maintien de la stabilité de ces tubes est assuré par une petite protéine essentielle appelée tau.

Dans un cerveau sain, la protéine tau agit comme une traverse de chemin de fer, se liant aux microtubules et les maintenant alignés. Sans que la protéine tau fasse son travail, ces autoroutes moléculaires s'effondrent et les neurones perdent leur capacité à communiquer et à survivre. Pendant des décennies, les scientifiques ont considéré la protéine tau comme un second rôle dans le drame des maladies cérébrales. Aujourd'hui, elle est largement reconnue comme l'un des principaux antagonistes.

Quand la protéine Tau se dérègle

Le problème commence avec un processus chimique appelé hyperphosphorylation. Des groupes phosphate – de petites étiquettes moléculaires – sont normalement ajoutés à la protéine tau en quantités contrôlées pour réguler son activité. Dans un cerveau malade, cependant, la protéine tau est surchargée de groupes phosphate, ce qui la fait se détacher des microtubules et changer de forme.

Une fois désamarrées, ces molécules de protéine tau malformées commencent à se coller les unes aux autres. Elles forment d'abord des fils torsadés, puis des structures denses en forme de corde appelées enchevêtrements neurofibrillaires (ENF). Ces enchevêtrements obstruent l'intérieur des neurones, bloquant la machinerie cellulaire qui les maintient en vie. Selon le National Institute on Aging, les enchevêtrements sont l'une des deux caractéristiques déterminantes de la maladie d'Alzheimer – l'autre étant les plaques amyloïdes qui se forment entre les neurones.

La propagation de type prion

Ce qui rend la protéine tau particulièrement dangereuse, c'est sa façon de voyager. Des recherches publiées dans Nature Communications ont confirmé que les protéines tau mal repliées peuvent passer d'un neurone à l'autre via les connexions synaptiques, convertissant les molécules de protéine tau saines en molécules anormales en cours de route – un processus étonnamment similaire à la façon dont les maladies à prions se propagent.

Cette propagation suit une carte prévisible à travers le cerveau, décrite par le système de stadification de Braak. La pathologie de la protéine tau commence généralement dans le cortex entorhinal – une région essentielle pour la mémoire – avant de progresser vers l'hippocampe, puis vers des zones corticales plus larges. Plus elle se propage, plus le déclin cognitif est grave. Il est essentiel de noter que ce processus peut commencer des décennies avant l'apparition de tout symptôme.

Au-delà de la maladie d'Alzheimer : les tauopathies

La maladie d'Alzheimer est la plus courante, mais pas la seule maladie causée par la protéine tau. Une famille d'affections collectivement appelées tauopathies partagent le même mécanisme toxique. Il s'agit notamment de :

• La démence frontotemporale (DFT) – provoque des changements de personnalité et une perte de langage, frappant souvent les personnes dans la cinquantaine
• La paralysie supranucléaire progressive (PSP) – affecte l'équilibre, les mouvements oculaires et la déglutition
• L'encéphalopathie traumatique chronique (ETC) – observée chez les athlètes et autres personnes ayant subi des traumatismes crâniens répétés
• La dégénérescence corticobasale (DCB) – provoque des problèmes de mouvement ressemblant à la maladie de Parkinson

Selon une revue dans Current Alzheimer Research (PMC), la relation exacte entre les différentes structures de la protéine tau et la variété des présentations cliniques reste un domaine de recherche actif.

La course aux traitements ciblant la protéine Tau

Pendant des années, le développement de médicaments contre la maladie d'Alzheimer s'est concentré presque entièrement sur les plaques amyloïdes. Après une série d'échecs très médiatisés d'essais ciblant l'amyloïde, l'attention s'est fortement déplacée vers la protéine tau. Les chercheurs notent maintenant que les enchevêtrements de protéine tau sont plus étroitement corrélés à la gravité des symptômes cognitifs que l'amyloïde.

De multiples stratégies thérapeutiques sont en cours d'essais cliniques, selon une revue dans Nature Reviews Neurology :

• Immunothérapie – anticorps monoclonaux qui marquent la protéine tau pour l'élimination immunitaire. Le médicament bepranemab a réduit l'accumulation de protéine tau de 33 à 58 % par rapport au placebo dans un essai de phase 2.
• Oligonucléotides antisens – courtes chaînes ressemblant à de l'ADN qui bloquent la production de protéine tau au niveau génétique
• Inhibiteurs de kinase – médicaments qui bloquent les enzymes responsables de l'hyperphosphorylation

Aucun n'a encore obtenu l'approbation réglementaire, mais le pipeline est le plus actif qu'il ait jamais été. Des essais combinés ciblant à la fois l'amyloïde et la protéine tau simultanément sont maintenant en cours dans plusieurs grands centres de recherche.

Pourquoi c'est important maintenant

Avec plus de 55 millions de personnes dans le monde vivant avec la démence – un nombre qui devrait presque tripler d'ici 2050 – comprendre la protéine tau n'est pas simplement académique. Chaque avancée dans la cartographie de la façon dont la protéine tau se replie mal, se propage et tue les neurones rapproche les chercheurs des thérapies qui pourraient arrêter ou inverser l'une des maladies du vieillissement les plus dévastatrices. Des tests sanguins qui détectent la protéine tau anormale entrent déjà dans l'usage clinique, permettant un diagnostic plus précoce des années avant l'apparition des symptômes.

L'échafaudage moléculaire qui maintenait autrefois silencieusement vos neurones ensemble est devenu l'une des protéines les plus intensément étudiées de toute la médecine – et la clé pour déverrouiller la prochaine génération de traitements contre la démence.