Was ist Tau-Protein und wie löst es Alzheimer aus?

Das Gerüst, das Neuronen zusammenhält

Tief im Inneren jedes Neurons in Ihrem Gehirn verläuft ein Netzwerk winziger Röhrchen, die sogenannten Mikrotubuli – strukturelle Autobahnen, die Nährstoffe, Proteine und Signale von einem Ende einer Nervenzelle zum anderen transportieren. Ein kleines, aber entscheidendes Protein namens Tau sorgt für die Stabilität dieser Röhrchen.

In einem gesunden Gehirn wirkt Tau wie eine Bahnschwelle, die sich an Mikrotubuli bindet und diese in Ausrichtung hält. Wenn Tau seine Aufgabe nicht erfüllt, kollabieren diese molekularen Autobahnen und Neuronen verlieren die Fähigkeit zu kommunizieren und zu überleben. Jahrzehntelang betrachteten Wissenschaftler Tau als Nebendarsteller im Drama der Hirnerkrankungen. Heute ist es weithin als einer der Hauptschurken anerkannt.

Wenn Tau aus dem Ruder läuft

Das Problem beginnt mit einem chemischen Prozess, der Hyperphosphorylierung genannt wird. Phosphatgruppen – kleine molekulare Markierungen – werden Tau normalerweise in kontrollierten Mengen hinzugefügt, um seine Aktivität zu regulieren. In einem erkrankten Gehirn wird Tau jedoch mit zu vielen Phosphatgruppen markiert, wodurch es sich von den Mikrotubuli löst und seine Form verändert.

Sobald diese fehlgebildeten Tau-Moleküle nicht mehr verankert sind, beginnen sie, aneinander zu haften. Zuerst bilden sie verdrehte Fäden, dann dichte, seilartige Strukturen, die als neurofibrilläre Verknäuelungen (NFTs) bezeichnet werden. Diese Verknäuelungen verstopfen das Innere der Neuronen und blockieren die zellulären Mechanismen, die sie am Leben erhalten. Laut dem National Institute on Aging sind Verknäuelungen eines von zwei definierenden Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit – das andere sind Amyloid-Plaques, die sich zwischen Neuronen bilden.

Die Prionen-ähnliche Ausbreitung

Was Tau besonders gefährlich macht, ist die Art und Weise, wie es sich ausbreitet. Forschungsergebnisse, die in Nature Communications veröffentlicht wurden, bestätigten, dass fehlgefaltete Tau-Proteine über synaptische Verbindungen von Neuron zu Neuron springen und dabei gesunde Tau-Moleküle in abnormale umwandeln können – ein Prozess, der der Ausbreitung von Prionenkrankheiten auffallend ähnlich ist.

Diese Ausbreitung folgt einer vorhersagbaren Karte durch das Gehirn, die durch das Braak-Stadien-System beschrieben wird. Die Tau-Pathologie beginnt typischerweise im entorhinalen Kortex – einer Region, die für das Gedächtnis von entscheidender Bedeutung ist – bevor sie zum Hippocampus und dann zu breiteren kortikalen Bereichen fortschreitet. Je weiter sie sich ausbreitet, desto schwerwiegender ist der kognitive Abbau. Entscheidend ist, dass dieser Prozess Jahrzehnte vor dem Auftreten von Symptomen beginnen kann.

Jenseits von Alzheimer: Die Tauopathien

Alzheimer ist die häufigste, aber nicht die einzige Krankheit, die durch Tau verursacht wird. Eine Familie von Erkrankungen, die zusammenfassend als Tauopathien bezeichnet werden, teilt sich den gleichen toxischen Mechanismus. Dazu gehören:

• Frontotemporale Demenz (FTD) – verursacht Persönlichkeitsveränderungen und Sprachverlust und betrifft oft Menschen in ihren 50ern
• Progressive supranukleäre Blicklähmung (PSP) – beeinträchtigt Gleichgewicht, Augenbewegung und Schlucken
• Chronisch-traumatische Enzephalopathie (CTE) – gefunden bei Sportlern und anderen mit wiederholten Kopfverletzungen
• Cortikobasale Degeneration (CBD) – verursacht Bewegungsprobleme, die Parkinson ähneln

Laut einem Überblick in Current Alzheimer Research (PMC) bleibt die genaue Beziehung zwischen verschiedenen Tau-Strukturen und der Vielfalt der klinischen Präsentationen ein aktives Forschungsgebiet.

Das Rennen um Tau-gerichtete Behandlungen

Jahrelang konzentrierte sich die Entwicklung von Alzheimer-Medikamenten fast ausschließlich auf Amyloid-Plaques. Nach einer Reihe von aufsehenerregenden Fehlschlägen bei Studien, die auf Amyloid abzielten, hat sich die Aufmerksamkeit stark auf Tau verlagert. Forscher stellen nun fest, dass Tau-Verknäuelungen enger mit dem Schweregrad der kognitiven Symptome korrelieren als Amyloid.

Laut einem Überblick in Nature Reviews Neurology befinden sich mehrere therapeutische Strategien in klinischen Studien:

• Immuntherapie – monoklonale Antikörper, die Tau zur Immunbeseitigung markieren. Das Medikament Bepranemab reduzierte die Tau-Akkumulation in einer Phase-2-Studie um 33–58 % gegenüber Placebo.
• Antisense-Oligonukleotide – kurze DNA-ähnliche Stränge, die die Tau-Produktion auf genetischer Ebene blockieren
• Kinase-Inhibitoren – Medikamente, die die für die Hyperphosphorylierung verantwortlichen Enzyme blockieren

Bisher hat noch keines die behördliche Zulassung erhalten, aber die Pipeline ist so aktiv wie nie zuvor. An mehreren großen Forschungszentren laufen derzeit Kombinationsstudien, die gleichzeitig auf Amyloid und Tau abzielen.

Warum es jetzt wichtig ist

Angesichts von über 55 Millionen Menschen weltweit, die mit Demenz leben – eine Zahl, die sich bis 2050 voraussichtlich fast verdreifachen wird – ist das Verständnis von Tau nicht nur akademisch. Jeder Fortschritt bei der Kartierung, wie sich Tau fehlfaltet, ausbreitet und Neuronen abtötet, bringt die Forscher näher an Therapien, die eine der verheerendsten Krankheiten des Alterns aufhalten oder umkehren könnten. Bluttests, die abnormales Tau nachweisen, werden bereits klinisch eingesetzt und ermöglichen eine frühere Diagnose Jahre vor dem Auftreten von Symptomen.

Das molekulare Gerüst, das einst still Ihre Neuronen zusammenhielt, ist zu einem der am intensivsten untersuchten Proteine in der gesamten Medizin geworden – und zum Schlüssel zur Erschließung der nächsten Generation von Demenzbehandlungen.