Czym jest białko tau i jak wywołuje chorobę Alzheimera?

Szkielet, który spaja neurony

Wewnątrz każdego neuronu w mózgu biegnie sieć maleńkich rurek zwanych mikrotubulami – autostradami strukturalnymi, które transportują składniki odżywcze, białka i sygnały z jednego końca komórki nerwowej na drugi. Utrzymanie stabilności tych rurek zapewnia małe, ale kluczowe białko zwane tau.

W zdrowym mózgu tau działa jak podkład kolejowy, wiążąc się z mikrotubulami i utrzymując je w jednej linii. Bez tau wykonującego swoją pracę, te molekularne autostrady zapadają się, a neurony tracą zdolność komunikowania się i przeżycia. Przez dziesięciolecia naukowcy postrzegali tau jako aktora drugoplanowego w dramacie chorób mózgu. Dziś jest powszechnie uznawane za jednego z głównych złoczyńców.

Kiedy tau zaczyna działać nieprawidłowo

Problemy zaczynają się od procesu chemicznego zwanego hiperfosforylacją. Grupy fosforanowe – małe znaczniki molekularne – są normalnie dodawane do tau w kontrolowanych ilościach, aby regulować jego aktywność. W chorym mózgu jednak tau zostaje nadmiernie oznakowane grupami fosforanowymi, co powoduje jego odłączenie się od mikrotubul i zmianę kształtu.

Po uwolnieniu, te zniekształcone cząsteczki tau zaczynają się ze sobą sklejać. Najpierw tworzą skręcone nici, a następnie gęste, przypominające liny struktury zwane splątkami neurofibrylarnymi (NFT). Te splątki zatykają wnętrze neuronów, blokując maszynerię komórkową, która utrzymuje je przy życiu. Według National Institute on Aging, splątki są jednym z dwóch definiujących objawów choroby Alzheimera – drugim są blaszki amyloidowe, które tworzą się między neuronami.

Rozprzestrzenianie się przypominające priony

To, co czyni tau szczególnie niebezpiecznym, to sposób, w jaki się przemieszcza. Badania opublikowane w Nature Communications potwierdziły, że nieprawidłowo sfałdowane białka tau mogą przeskakiwać z neuronu do neuronu poprzez połączenia synaptyczne, przekształcając zdrowe cząsteczki tau w nieprawidłowe – proces uderzająco podobny do sposobu rozprzestrzeniania się chorób prionowych.

To rozprzestrzenianie się przebiega według przewidywalnej mapy w mózgu, opisanej przez system stopniowania Braaka. Patologia tau zazwyczaj zaczyna się w korze śródwęchowej – regionie kluczowym dla pamięci – przed przejściem do hipokampu, a następnie do szerszych obszarów korowych. Im dalej się rozprzestrzenia, tym poważniejszy jest spadek funkcji poznawczych. Co ważne, proces ten może rozpocząć się dziesiątki lat przed pojawieniem się jakichkolwiek objawów.

Poza Alzheimerem: Tauopatie

Choroba Alzheimera jest najczęstszą, ale nie jedyną chorobą napędzaną przez tau. Rodzina schorzeń zbiorczo nazywanych tauopatiami ma ten sam toksyczny mechanizm. Należą do nich:

• Otępienie czołowo-skroniowe (FTD) – powoduje zmiany osobowości i utratę języka, często dotykając osoby w wieku 50 lat
• Postępujące porażenie nadjądrowe (PSP) – wpływa na równowagę, ruchy gałek ocznych i połykanie
• Przewlekła encefalopatia pourazowa (CTE) – występuje u sportowców i innych osób z powtarzającymi się urazami głowy
• Zwyrodnienie korowo-podstawne (CBD) – powoduje problemy z ruchem przypominające chorobę Parkinsona

Według przeglądu w Current Alzheimer Research (PMC), dokładny związek między różnymi strukturami tau a różnorodnością prezentacji klinicznych pozostaje aktywnym obszarem badań.

Wyścig po leki celowane w tau

Przez lata rozwój leków na chorobę Alzheimera koncentrował się prawie wyłącznie na blaszkach amyloidowych. Po serii głośnych niepowodzeń badań celowanych w amyloid, uwaga gwałtownie przesunęła się w kierunku tau. Naukowcy zauważają teraz, że splątki tau korelują ściślej z nasileniem objawów poznawczych niż amyloid.

W badaniach klinicznych znajduje się wiele strategii terapeutycznych, zgodnie z przeglądem w Nature Reviews Neurology:

• Immunoterapia – przeciwciała monoklonalne, które oznaczają tau do usunięcia przez układ odpornościowy. Lek bepranemab zmniejszył akumulację tau o 33–58% w porównaniu z placebo w badaniu fazy 2.
• Oligonukleotydy antysensowne – krótkie nici przypominające DNA, które blokują produkcję tau na poziomie genetycznym
• Inhibitory kinaz – leki, które blokują enzymy odpowiedzialne za hiperfosforylację

Żaden z nich nie uzyskał jeszcze zgody organów regulacyjnych, ale rurociąg jest najbardziej aktywny w historii. Obecnie w kilku głównych ośrodkach badawczych trwają badania kombinowane, celujące jednocześnie w amyloid i tau.

Dlaczego to ma teraz znaczenie

Ponieważ na całym świecie żyje ponad 55 milionów osób z demencją – liczba, która według prognoz potroi się do 2050 roku – zrozumienie tau to nie tylko kwestia akademicka. Każdy postęp w mapowaniu sposobu, w jaki tau fałduje się nieprawidłowo, rozprzestrzenia i zabija neurony, przybliża naukowców do terapii, które mogłyby zatrzymać lub odwrócić jedną z najbardziej wyniszczających chorób starzenia się. Badania krwi, które wykrywają nieprawidłowe tau, już wchodzą do użytku klinicznego, umożliwiając wcześniejszą diagnozę na lata przed pojawieniem się objawów.

Molekularny szkielet, który kiedyś cicho spajał neurony, stał się jednym z najintensywniej badanych białek w całej medycynie – i kluczem do odblokowania następnej generacji leków na demencję.