Čo je proteín tau a ako spúšťa Alzheimerovu chorobu

Lešenie, ktoré drží neuróny pohromade

Hlboko vnútri každého neurónu vo vašom mozgu prebieha sieť drobných trubíc nazývaných mikrotubuly – štrukturálne diaľnice, ktoré prenášajú živiny, proteíny a signály z jedného konca nervovej bunky na druhý. Udržiavanie stability týchto trubíc zabezpečuje malý, ale kritický proteín nazývaný tau.

V zdravom mozgu sa tau správa ako podval, viaže sa na mikrotubuly a udržiava ich v správnom usporiadaní. Ak tau nerobí svoju prácu, tieto molekulárne diaľnice sa zrútia a neuróny stratia schopnosť komunikovať a prežiť. Vedci desaťročia vnímali tau ako podpornú postavu v dráme ochorenia mozgu. Dnes je všeobecne uznávaný ako jeden z hlavných zloduchov.

Keď sa tau pokazí

Problém začína chemickým procesom nazývaným hyperfosforylácia. Fosfátové skupiny – malé molekulárne značky – sa normálne pridávajú k tau v kontrolovaných množstvách, aby regulovali jeho aktivitu. V chorom mozgu sa však tau nadmerne označí fosfátovými skupinami, čo spôsobí, že sa oddelí od mikrotubulov a zmení tvar.

Keď sa tieto zdeformované molekuly tau uvoľnia, začnú sa navzájom lepiť. Najprv vytvoria skrútené vlákna, potom husté štruktúry podobné lanu nazývané neurofibrilárne spleti (NFT). Tieto spleti upchávajú vnútro neurónov a blokujú bunkové mechanizmy, ktoré ich udržiavajú pri živote. Podľa Národného inštitútu pre starnutie sú spleti jedným z dvoch definujúcich znakov Alzheimerovej choroby – druhým sú amyloidné plaky, ktoré sa tvoria medzi neurónmi.

Šírenie podobné priónom

Čo robí tau obzvlášť nebezpečným, je spôsob, akým sa šíri. Výskum publikovaný v Nature Communications potvrdil, že nesprávne poskladané proteíny tau môžu prechádzať z neurónu na neurón prostredníctvom synaptických spojení, čím premieňajú zdravé molekuly tau na abnormálne – proces nápadne podobný tomu, ako sa šíria priónové choroby.

Toto šírenie sa riadi predvídateľnou mapou mozgom, ktorú opisuje Braakov systém štádií. Patológia tau typicky začína v entorhinálnej kôre – oblasti kritickej pre pamäť – predtým, ako postúpi do hipokampu a potom do širších kortikálnych oblastí. Čím ďalej sa šíri, tým závažnejší je kognitívny pokles. Rozhodujúce je, že tento proces sa môže začať desaťročia predtým, ako sa objavia akékoľvek príznaky.

Okrem Alzheimerovej choroby: Tauopatie

Alzheimerova choroba je najčastejšie, ale nie jediné ochorenie spôsobené tau. Skupina stavov, ktoré sa súhrnne nazývajú tauopatie, zdieľa rovnaký toxický mechanizmus. Patria sem:

• Frontotemporálna demencia (FTD) – spôsobuje zmeny osobnosti a stratu jazyka, často postihuje ľudí v 50. rokoch
• Progresívna supranukleárna paralýza (PSP) – ovplyvňuje rovnováhu, pohyb očí a prehĺtanie
• Chronická traumatická encefalopatia (CTE) – nachádza sa u športovcov a iných osôb s opakovanými poraneniami hlavy
• Kortikobazálna degenerácia (CBD) – spôsobuje problémy s pohybom podobné Parkinsonovej chorobe

Podľa recenzie v Current Alzheimer Research (PMC), presný vzťah medzi rôznymi štruktúrami tau a rozmanitosťou klinických prejavov zostáva aktívnou oblasťou výskumu.

Preteky o liečbu zameranú na tau

Roky sa vývoj liekov na Alzheimerovu chorobu zameriaval takmer výlučne na amyloidné plaky. Po sérii rozsiahlych zlyhaní klinických štúdií zameraných na amyloid sa pozornosť prudko presunula na tau. Výskumníci teraz poznamenávajú, že spleti tau korelujú užšie so závažnosťou kognitívnych príznakov ako amyloid.

Podľa recenzie v Nature Reviews Neurology prebieha niekoľko terapeutických stratégií v klinických štúdiách:

• Imunoterapia – monoklonálne protilátky, ktoré označujú tau na imunitné odstránenie. Liek bepranemab znížil akumuláciu tau o 33 – 58 % v porovnaní s placebom v štúdii fázy 2.
• Antisense oligonukleotidy – krátke reťazce podobné DNA, ktoré blokujú produkciu tau na genetickej úrovni
• Inhibítory kináz – lieky, ktoré blokujú enzýmy zodpovedné za hyperfosforyláciu

Žiadny z nich zatiaľ nezískal regulačné schválenie, ale potrubie je najaktívnejšie, aké kedy bolo. Kombinované štúdie zamerané na amyloid aj tau súčasne prebiehajú v niekoľkých významných výskumných centrách.

Prečo na tom teraz záleží

S viac ako 55 miliónmi ľudí na celom svete, ktorí žijú s demenciou – čo je číslo, ktoré sa má do roku 2050 takmer strojnásobiť – pochopenie tau nie je len akademické. Každý pokrok v mapovaní toho, ako sa tau nesprávne skladá, šíri a zabíja neuróny, približuje výskumníkov k terapiám, ktoré by mohli zastaviť alebo zvrátiť jedno z najničivejších ochorení starnutia. Krvné testy, ktoré detegujú abnormálne tau, už vstupujú do klinického používania, čo umožňuje skoršiu diagnostiku roky predtým, ako sa objavia príznaky.

Molekulárne lešenie, ktoré kedysi ticho držalo vaše neuróny pohromade, sa stalo jedným z najintenzívnejšie študovaných proteínov v celej medicíne – a kľúčom k odomknutiu novej generácie liečby demencie.