Co je Rettův syndrom a proč je tak obtížné ho léčit?

Nemoc, která se objeví a pak ničí

Během prvních šesti až osmnácti měsíců života se děti s Rettovým syndromem jeví zcela zdravé. Dosahují raných vývojových milníků, navazují oční kontakt, žvatlají a rostou. Pak se postupně a následně rychle něco pokazí. Řeč zmizí. Účelné pohyby rukou jsou nahrazeny kompulzivním ždímáním nebo třením. Dýchání se stává nepravidelným. Začínají záchvaty. Z toho, co vypadalo jako zdravé batole, se téměř přes noc stane dítě s těžkým neurologickým postižením.

Rettův syndrom postihuje zhruba 1 z 10 000 až 15 000 dívek na celém světě, což z něj činí jednu z nejčastějších příčin těžkého mentálního postižení u žen. U chlapců je mnohem vzácnější, a pokud se vyskytne, je obvykle smrtelný v kojeneckém věku. Poruchu poprvé popsal rakouský lékař Andreas Rett v roce 1966, ale její genetická příčina zůstávala po desetiletí neznámá.

Gen MECP2: Hlavní vypínač, který se pokazil

V roce 1999 vědci zjistili, že drtivá většina případů Rettova syndromu – zhruba 95 procent – je způsobena mutacemi v jediném genu: MECP2, který se nachází na chromozomu X. Gen kóduje protein zvaný methyl-CpG-binding protein 2, který funguje jako hlavní regulátor genové exprese v celém mozku. Když MECP2 funguje normálně, pomáhá neuronům jemně doladit, které geny jsou aktivní a které jsou umlčeny. Když je zmutovaný, výsledkem je jakýsi molekulární chaos v mozkových buňkách.

Protože dívky nesou dva chromozomy X, mají jednu funkční kopii MECP2, která to částečně kompenzuje – proto přežívají a vyvíjejí charakteristický vzorec částečné, a poté ztracené funkce. Chlapci, kteří mají pouze jeden chromozom X, obvykle nemohou kompenzovat vůbec.

Mutace je téměř vždy spontánní, vzniká náhodně, spíše než aby byla zděděna od rodičů. Různé mutace na genu MECP2 produkují různé stupně závažnosti, a proto nejsou dva případy Rettova syndromu identické.

Čtyři stadia úpadku

Klinici obvykle popisují Rettův syndrom jako postupující ve čtyřech stadiích:

• Stadium I (časný nástup, 6–18 měsíců): Nenápadné zpomalení vývoje; dítě přestává dosahovat nových vývojových milníků. Často přehlédnuto nebo přisuzováno jiným příčinám.
• Stadium II (rychlá regrese, věk 1–4 roky): Ztráta řeči a manuálních dovedností. Objevují se nepravidelnosti dýchání, ždímání rukou a možné záchvaty.
• Stadium III (plató, věk 2–10 let): Regrese se stabilizuje. Pacienti mohou projevovat obnovený zájem o své okolí, i když přetrvávají závažné motorické a komunikační poruchy.
• Stadium IV (pozdní motorické zhoršení): Rozvíjí se progresivní svalová slabost a skolióza. Mnoho pacientů potřebuje invalidní vozík. Toto stadium může trvat desítky let.

Výzva léčby

Po většinu své historie neměl Rettův syndrom žádnou specifickou léčbu. Pacienti dostávali podpůrnou péči – fyzioterapii, logopedii, léky proti záchvatům – ale nic necílilo na základní biologii. To se změnilo v roce 2023, kdy FDA schválila trofinetid (Daybue), první lék specificky určený pro Rettův syndrom. Snižuje některé příznaky tím, že napodobuje přirozeně se vyskytující peptid, který podporuje zdraví neuronů, ale není to lék.

Hlubší výzvou je samotný gen MECP2. Na rozdíl od mnoha genetických poruch, kde jednoduše přidání funkční kopie genu stačí, je MECP2 mimořádně citlivý na dávkování. Příliš málo proteinu způsobuje Rettův syndrom; příliš mnoho způsobuje samostatnou, stejně zničující poruchu zvanou syndrom duplikace MECP2. Jakákoli genová terapie musí dodat přesně správné množství – přesná kalibrace, která vývoj ztížila mnohem více než u jiných vzácných onemocnění.

Dva kandidáti na genovou terapii – NGN-401 od Neurogene a TSHA-102 od Taysha – jsou v současné době ve fázi 1/2 klinických studií, oba používají nové technologie k řízení toho, kolik proteinu MECP2 je produkováno v léčených buňkách.

Slibný nový směr

Výzkum publikovaný v Science Translational Medicine počátkem roku 2026 vědci z Texas Children's Hospital a Baylor College of Medicine odhalil další přístup: úprava způsobu sestřihu genu MECP2 ke zvýšení produkce jeho částečně funkčních proteinových forem. Pomocí syntetických molekul k posunu rovnováhy mezi dvěma variantami proteinu – známými jako E1 a E2 – výzkumníci zlepšili přežití, pohyb a dýchání u myších modelů. Antisense oligonukleotidové terapie, které jsou již schváleny pro jiné stavy, jako je spinální svalová atrofie, by mohly potenciálně přinést podobné účinky u lidí.

I když dnes neexistuje žádný lék, konvergence genové terapie, medicíny založené na RNA a rostoucího porozumění biologii MECP2 znamená, že obor nebyl nikdy aktivnější. Pro odhadovaných 350 000 lidí žijících s Rettovým syndromem na celém světě je tato trajektorie nejvýznamnějším pokrokem za desetiletí.