Čo je Rettov syndróm a prečo je náročné ho liečiť?

Choroba, ktorá sa objaví a potom ničí

Počas prvých šiestich až osemnástich mesiacov života sa deti s Rettovým syndrómom javia úplne zdravé. Dosahujú rané míľniky, nadväzujú očný kontakt, džavocú a rastú. Potom sa postupne a následne rýchlo niečo pokazí. Reč zmizne. Účelné pohyby rúk sú nahradené kompulzívnym žmýkaním alebo trením. Dýchanie sa stáva nepravidelným. Začnú sa záchvaty. Z toho, čo vyzeralo ako zdravé batoľa, sa takmer cez noc stane dieťa s ťažkým neurologickým postihnutím.

Rettov syndróm postihuje približne 1 z 10 000 až 15 000 dievčat na celom svete, čo z neho robí jednu z najčastejších príčin ťažkého mentálneho postihnutia u žien. U chlapcov je oveľa zriedkavejší a ak sa vyskytne, zvyčajne je smrteľný v dojčenskom veku. Poruchu prvýkrát opísal rakúsky lekár Andreas Rett v roku 1966, ale jej genetická príčina zostala desaťročia neznáma.

Gén MECP2: Hlavný vypínač, ktorý zlyhal

V roku 1999 vedci zistili, že prevažná väčšina prípadov Rettovho syndrómu – približne 95 percent – je spôsobená mutáciami v jedinom géne: MECP2, ktorý sa nachádza na chromozóme X. Génom kóduje proteín nazývaný metyl-CpG-viažuci proteín 2, ktorý pôsobí ako hlavný regulátor génovej expresie v celom mozgu. Keď MECP2 funguje normálne, pomáha neurónom jemne doladiť, ktoré gény sú aktívne a ktoré sú umlčané. Keď je zmutovaný, výsledkom je akýsi molekulárny chaos v mozgových bunkách.

Pretože dievčatá majú dva chromozómy X, majú jednu funkčnú kópiu MECP2, ktorá to čiastočne kompenzuje – preto prežívajú a vyvíjajú charakteristický vzorec syndrómu, ktorý spočíva v čiastočnej, a potom stratenej funkcii. Chlapci, ktorí majú iba jeden chromozóm X, to zvyčajne nedokážu kompenzovať vôbec.

Mutácia je takmer vždy spontánna, vzniká náhodne a nie je zdedená od rodičov. Rôzne mutácie na géne MECP2 produkujú rôzne stupne závažnosti, preto nie sú dva prípady Rettovho syndrómu identické.

Štyri štádiá úpadku

Klinickí lekári zvyčajne popisujú Rettov syndróm ako postupujúci cez štyri štádiá:

• Štádium I (skorý začiatok, 6 – 18 mesiacov): Jemné spomalenie vývoja; dieťa prestáva dosahovať nové míľniky. Často sa prehliadne alebo sa pripisuje iným príčinám.
• Štádium II (rýchla regresia, vek 1 – 4 roky): Strata reči a zručností rúk. Objavujú sa nepravidelnosti dýchania, žmýkanie rúk a možné záchvaty.
• Štádium III (plató, vek 2 – 10 rokov): Regresia sa stabilizuje. Pacienti môžu prejaviť obnovený záujem o svoje okolie, hoci pretrvávajú závažné motorické a komunikačné poruchy.
• Štádium IV (neskoršie zhoršenie motoriky): Vyvíja sa progresívna svalová slabosť a skolióza. Mnohí pacienti potrebujú invalidný vozík. Toto štádium môže trvať desaťročia.

Výzva liečby

Po väčšinu svojej histórie nemal Rettov syndróm žiadnu liečbu špecifickú pre dané ochorenie. Pacienti dostávali podpornú starostlivosť – fyzioterapiu, logopédiu, lieky proti záchvatom – ale nič necielilo na základnú biológiu. To sa zmenilo v roku 2023, keď FDA schválila trofinetid (Daybue), prvý liek špecificky indikovaný na Rettov syndróm. Zmierňuje niektoré príznaky napodobňovaním prirodzene sa vyskytujúceho peptidu, ktorý podporuje zdravie neurónov, ale nie je to liek.

Hlbšou výzvou je samotný gén MECP2. Na rozdiel od mnohých genetických porúch, kde jednoduché pridanie funkčnej kópie génu stačí, MECP2 je mimoriadne citlivý na dávkovanie. Príliš málo proteínu spôsobuje Rettov syndróm; príliš veľa spôsobuje samostatnú, rovnako ničivú poruchu nazývanú syndróm duplikácie MECP2. Akákoľvek génová terapia musí dodať presne správne množstvo – presná kalibrácia, ktorá sťažila vývoj v porovnaní s inými zriedkavými chorobami.

Dvaja kandidáti na génovú terapiu – NGN-401 od Neurogene a TSHA-102 od Taysha – sú v súčasnosti v klinických štúdiách fázy 1/2, pričom obaja používajú nové technológie na kontrolu množstva proteínu MECP2, ktorý sa produkuje v liečených bunkách.

Sľubný nový smer

Výskum publikovaný v časopise Science Translational Medicine začiatkom roka 2026 vedcami z Texas Children's Hospital a Baylor College of Medicine odhalil ďalší prístup: úprava spôsobu zostrihu génu MECP2 na zvýšenie produkcie jeho čiastočne funkčných proteínových foriem. Použitím syntetických molekúl na posun rovnováhy medzi dvoma variantmi proteínu – známymi ako E1 a E2 – výskumníci zlepšili prežitie, pohyb a dýchanie u myších modelov. Antisense oligonukleotidové terapie, ktoré sú už schválené pre iné stavy, ako je spinálna svalová atrofia, by mohli potenciálne priniesť podobné účinky u ľudí.

Hoci dnes neexistuje žiadny liek, konvergencia génovej terapie, medicíny založenej na RNA a rastúceho porozumenia biológie MECP2 znamená, že táto oblasť nebola nikdy aktívnejšia. Pre odhadovaných 350 000 ľudí žijúcich s Rettovým syndrómom na celom svete je táto trajektória najvýznamnejším pokrokom za posledné desaťročia.