¿Qué es el síndrome de Rett y por qué es difícil de tratar?

Una enfermedad que aparece y luego destruye

Durante los primeros seis a dieciocho meses de vida, las niñas con síndrome de Rett parecen completamente sanas. Alcanzan los hitos iniciales, establecen contacto visual, balbucean y crecen. Luego, gradualmente y después rápidamente, algo va mal. El habla desaparece. Los movimientos intencionados de las manos son reemplazados por retorcimientos o frotamientos compulsivos. La respiración se vuelve irregular. Comienzan las convulsiones. Lo que parecía una niña pequeña sana se convierte en una niña con una discapacidad neurológica grave, casi de la noche a la mañana.

El síndrome de Rett afecta aproximadamente a 1 de cada 10.000 a 15.000 niñas en todo el mundo, lo que lo convierte en una de las causas más comunes de discapacidad intelectual grave en mujeres. Es mucho más raro en niños, y cuando ocurre, suele ser fatal en la infancia. El trastorno fue descrito por primera vez por el médico austriaco Andreas Rett en 1966, pero su causa genética permaneció desconocida durante décadas.

El gen MECP2: Un interruptor maestro que falla

En 1999, los científicos descubrieron que la inmensa mayoría de los casos de síndrome de Rett, aproximadamente el 95 por ciento, son causados por mutaciones en un solo gen: MECP2, que se encuentra en el cromosoma X. El gen codifica una proteína llamada proteína 2 de unión a metil-CpG, que actúa como un regulador maestro de la expresión génica en todo el cerebro. Cuando MECP2 funciona normalmente, ayuda a las neuronas a afinar qué genes están activos y cuáles están silenciados. Cuando muta, el resultado es una especie de caos molecular en las células cerebrales.

Debido a que las niñas portan dos cromosomas X, tienen una copia funcional de MECP2 para compensar parcialmente, razón por la cual sobreviven y desarrollan el patrón característico del síndrome de función parcial, y luego perdida. Los niños, con solo un cromosoma X, normalmente no pueden compensar en absoluto.

La mutación es casi siempre espontánea, surgiendo aleatoriamente en lugar de ser heredada de los padres. Diferentes mutaciones en el gen MECP2 producen diferentes grados de gravedad, por lo que no hay dos casos de síndrome de Rett idénticos.

Cuatro etapas de declive

Los médicos suelen describir el síndrome de Rett como una progresión a través de cuatro etapas:

• Etapa I (Inicio temprano, 6–18 meses): Retraso sutil en el desarrollo; la niña deja de alcanzar nuevos hitos. A menudo se pasa por alto o se atribuye a otras causas.
• Etapa II (Regresión rápida, edades 1–4): Pérdida del habla y de las habilidades manuales. Surgen irregularidades respiratorias, retorcimientos de manos y posibles convulsiones.
• Etapa III (Meseta, edades 2–10): La regresión se estabiliza. Las pacientes pueden mostrar un renovado interés en su entorno, aunque persisten graves deficiencias motoras y de comunicación.
• Etapa IV (Deterioro motor tardío): Se desarrolla debilidad muscular progresiva y escoliosis. Muchas pacientes necesitan sillas de ruedas. Esta etapa puede durar décadas.

El desafío del tratamiento

Durante la mayor parte de su historia, el síndrome de Rett no tuvo un tratamiento específico para la enfermedad. Las pacientes recibieron atención de apoyo (fisioterapia, logopedia, medicamentos anticonvulsivos), pero nada se dirigió a la biología subyacente. Eso cambió en 2023, cuando la FDA aprobó trofinetida (Daybue), el primer fármaco específicamente indicado para el síndrome de Rett. Reduce algunos síntomas imitando un péptido natural que apoya la salud neuronal, pero no es una cura.

El desafío más profundo es el propio gen MECP2. A diferencia de muchos trastornos genéticos en los que simplemente agregar una copia funcional de un gen es suficiente, MECP2 es exquisitamente sensible a la dosis. Demasiada poca proteína causa el síndrome de Rett; demasiada causa un trastorno separado e igualmente devastador llamado síndrome de duplicación de MECP2. Cualquier terapia génica debe administrar exactamente la cantidad correcta, una calibración precisa que ha hecho que el desarrollo sea mucho más difícil que para otras enfermedades raras.

Dos candidatos a terapia génica, NGN-401 de Neurogene y TSHA-102 de Taysha, se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase 1/2, ambos utilizando tecnologías novedosas para controlar la cantidad de proteína MECP2 que se produce en las células tratadas.

Una nueva dirección prometedora

Una investigación publicada en Science Translational Medicine a principios de 2026 por científicos del Texas Children's Hospital and Baylor College of Medicine reveló otro enfoque: ajustar cómo se empalma el gen MECP2 para aumentar la producción de sus formas de proteína parcialmente funcionales. Utilizando moléculas sintéticas para cambiar el equilibrio entre dos variantes de la proteína, conocidas como E1 y E2, los investigadores mejoraron la supervivencia, el movimiento y la respiración en modelos de ratón. Las terapias con oligonucleótidos antisentido, ya aprobadas para otras afecciones como la atrofia muscular espinal, podrían ofrecer potencialmente efectos similares en humanos.

Si bien hoy en día no existe una cura, la convergencia de la terapia génica, la medicina basada en el ARN y una comprensión cada vez mayor de la biología de MECP2 significa que el campo nunca ha estado más activo. Para las aproximadamente 350.000 personas que viven con el síndrome de Rett en todo el mundo, esa trayectoria es el progreso más significativo en décadas.