¿Qué es el síndrome de Dravet y por qué es difícil de tratar?

Una epilepsia catastrófica que ataca en el primer año de vida

La mayoría de los padres notan por primera vez que algo va mal cuando su bebé tiene una convulsión prolongada, a menudo desencadenada por una ligera fiebre, antes de los seis meses de edad. Ese momento frecuentemente marca el comienzo de una batalla de por vida contra el síndrome de Dravet, una de las formas más graves y resistentes al tratamiento de la epilepsia infantil conocidas por la medicina.

Antiguamente llamado Epilepsia Mioclónica Severa de la Infancia, el síndrome de Dravet afecta aproximadamente a 1 de cada 15.700 personas, según la Fundación Síndrome de Dravet. Se clasifica como una encefalopatía epiléptica y del desarrollo, lo que significa que no solo causa convulsiones, sino que altera activamente la forma en que el cerebro se desarrolla con el tiempo.

La raíz genética: un gen, un canal roto

En aproximadamente el 80% de los casos, el síndrome de Dravet es causado por una mutación en un solo gen: SCN1A. Este gen contiene el plano para un canal de sodio, un poro proteico microscópico en las células cerebrales que se abre y se cierra para permitir que los iones de sodio cargados eléctricamente fluyan hacia adentro y hacia afuera, generando las señales que las neuronas usan para comunicarse.

En los pacientes con Dravet, una copia de SCN1A es defectuosa. Esto se conoce como haploinsuficiencia: tener solo una copia funcional de un gen en lugar de dos significa que el cerebro produce aproximadamente la mitad de la cantidad normal de canales de sodio funcionales. Esa deficiencia suena modesta, pero sus consecuencias son graves.

Los canales más afectados se encuentran en las neuronas inhibidoras GABAérgicas, las células de "freno" del cerebro que suprimen la actividad eléctrica descontrolada. Cuando estas células no pueden activarse correctamente, las neuronas excitadoras quedan sin control. El resultado es un cerebro sobreexcitado que sufre convulsiones fácilmente, a veces durante minutos, según una investigación publicada en Frontiers in Cellular Neuroscience.

En la mayoría de los casos, la mutación es de novo: surge espontáneamente y no se hereda de ninguno de los padres.

Por qué los fármacos anticonvulsivos estándar a menudo empeoran las cosas

Aquí radica una de las ironías más crueles del síndrome de Dravet. Una gran clase de medicamentos antiepilépticos comunes, incluidos la carbamazepina, la lamotrigina y la oxcarbazepina, funcionan bloqueando los canales de sodio. En la mayoría de las epilepsias, esto calma las neuronas hiperactivas. En el síndrome de Dravet, desactiva aún más las células inhibidoras que ya están luchando, lo que hace que las convulsiones sean más frecuentes y más peligrosas.

Por lo tanto, los médicos que tratan el síndrome de Dravet deben trabajar con un conjunto de herramientas más limitado. Las opciones de primera línea incluyen valproato de sodio y clobazam, a veces combinados con estiripentol en un enfoque de triple terapia. Desde 2018, el cannabidiol (Epidiolex) ha sido aprobado por la FDA específicamente para la afección, ofreciendo un control adicional de las convulsiones para algunos pacientes. La dieta cetogénica, un régimen alto en grasas y muy bajo en carbohidratos, también puede ayudar en casos selectos, según la Fundación de Epilepsia.

A pesar de estas opciones, la mayoría de los pacientes continúan experimentando convulsiones frecuentes a lo largo de sus vidas.

Más allá de las convulsiones: la carga completa de la enfermedad

Las convulsiones son solo una parte de la historia. A medida que los niños con síndrome de Dravet crecen, la discapacidad intelectual, a menudo de moderada a grave, se hace evidente en la edad escolar. Muchos desarrollan problemas del habla, dificultades de comportamiento similares al TDAH o al trastorno del espectro autista y una marcha encorvada anormal durante la adolescencia.

También existe un mayor riesgo de SUDEP (Muerte Súbita Inesperada en Epilepsia), que ocurre a una tasa significativamente mayor en pacientes con Dravet que en la población general con epilepsia, según la Organización Nacional de Enfermedades Raras.

Un nuevo enfoque: arreglar la producción del gen

En lugar de suprimir las convulsiones después de que comienzan, los investigadores ahora están apuntando al defecto genético subyacente. El candidato más avanzado es zorevunersen, un oligonucleótido antisentido (ASO), una hebra sintética corta de moléculas similares al ADN diseñada para alterar la forma en que se procesan las instrucciones del gen SCN1A.

En una célula sana, algunas transcripciones de SCN1A se degradan accidentalmente antes de que puedan traducirse en proteína. Zorevunersen se une al sitio de empalme defectuoso responsable de este desperdicio, redirigiendo a la célula para que produzca más proteína funcional del canal de sodio a partir de la única copia funcional del gen. En un ensayo de fase 1/2 publicado en el New England Journal of Medicine, el fármaco redujo la frecuencia de las convulsiones convulsivas hasta en un 91% en algunos pacientes, al tiempo que mejoró la cognición y las puntuaciones de comportamiento.

Un enfoque de terapia génica separado, ETX101, de Encoded Therapeutics, tiene como objetivo entregar una molécula reguladora directamente en las neuronas para impulsar la actividad de SCN1A, con resultados iniciales de ensayos que muestran ganancias de desarrollo significativas en niños pequeños tratados antes de los dos años.

Ninguna de las terapias está aprobada todavía, pero ambas representan un cambio fundamental: de controlar una enfermedad a potencialmente corregir su causa a nivel molecular, un objetivo que parecía remoto cuando la neuróloga francesa Charlotte Dravet describió por primera vez el síndrome de Dravet en 1978.