Mi az a Dravet-szindróma, és miért nehéz kezelni?

Katasztrofális epilepszia, amely az élet első évében jelentkezik

A legtöbb szülő először akkor veszi észre, hogy valami nincs rendben, amikor a csecsemőjüknek elhúzódó rohama van – amelyet gyakran enyhe láz vált ki – hat hónapos kor előtt. Ez a pillanat gyakran jelzi a Dravet-szindrómával vívott élethosszig tartó küzdelem kezdetét, amely a gyermekkor egyik legsúlyosabb és leginkább kezelésnek ellenálló epilepsziaformája.

A korábban súlyos mioklónusos csecsemőkori epilepsziának nevezett Dravet-szindróma a Dravet Syndrome Foundation szerint körülbelül 15 700 emberből 1-et érint. Fejlődési és epilepsziás enkefalopátiaként van besorolva – ami azt jelenti, hogy nem csupán rohamokat okoz, hanem aktívan zavarja az agy időbeli fejlődését.

A genetikai gyökér: egy gén, egy törött csatorna

Az esetek körülbelül 80%-ában a Dravet-szindrómát egyetlen gén mutációja okozza: az SCN1A. Ez a gén egy nátriumcsatorna – egy mikroszkopikus fehérjepórus az agysejtekben, amely kinyílik és bezárul, hogy az elektromosan töltött nátriumionok be- és kiáramolhassanak – tervrajzát hordozza, amely generálja azokat a jeleket, amelyeket a neuronok a kommunikációhoz használnak.

A Dravet-szindrómás betegeknél az SCN1A egyik példánya hibás. Ezt haploinszufficienciának nevezik: ha egy génnek csak egy működő példánya van kettő helyett, az azt jelenti, hogy az agy körülbelül a normál mennyiség felét termeli a funkcionális nátriumcsatornáknak. Ez a hiány szerénynek hangzik, de a következményei súlyosak.

A leginkább érintett csatornák a GABAerg gátló neuronokon találhatók – az agy „fékező” sejtjein, amelyek elnyomják a féktelen elektromos aktivitást. Amikor ezek a sejtek nem tudnak megfelelően tüzelni, az excitátoros neuronok ellenőrizetlenül maradnak. Az eredmény egy túlzottan izgatott agy, amely könnyen, néha percekig tartó rohamokat produkál, a Frontiers in Cellular Neuroscience folyóiratban megjelent kutatás szerint.

A legtöbb esetben a mutáció de novo – spontán módon alakul ki, és nem öröklődik egyik szülőtől sem.

Miért rontják a helyzetet a szokásos epilepszia elleni gyógyszerek?

Itt rejlik a Dravet-szindróma egyik legkegyetlenebb iróniája. A gyakori epilepszia elleni gyógyszerek egy nagy csoportja – beleértve a karbamazepint, a lamotrigint és az oxkarbazepint – a nátriumcsatornák blokkolásával működik. A legtöbb epilepsziában ez lecsendesíti a túlműködő neuronokat. Dravet-szindrómában ez tovább rontja a már amúgy is küzdő gátló sejtek működését, ami gyakoribbá és veszélyesebbé teszi a rohamokat.

A Dravet-szindrómát kezelő orvosoknak ezért szűkebb eszközkészlettel kell dolgozniuk. Az első vonalbeli lehetőségek közé tartozik a nátrium-valproát és a klobazám, néha sztiripentollal kombinálva, hármas terápiás megközelítésben. 2018 óta a kannabidiolt (Epidiolex) az FDA kifejezetten erre az állapotra engedélyezte, ami további rohamkontrollt kínál néhány beteg számára. A ketogén diéta – egy magas zsírtartalmú, nagyon alacsony szénhidráttartalmú étrend – szintén segíthet bizonyos esetekben, az Epilepsy Foundation szerint.

Ezek a lehetőségek ellenére a legtöbb beteg élete során továbbra is gyakori rohamokat tapasztal.

A rohamokon túl: a betegség teljes terhe

A rohamok csak a történet egy részét képezik. Ahogy a Dravet-szindrómás gyermekek idősebbek lesznek, az értelmi fogyatékosság – gyakran közepes vagy súlyos – iskoláskorra nyilvánvalóvá válik. Sokan beszédzavarokat, ADHD-ra vagy autizmus spektrumzavarra emlékeztető viselkedési nehézségeket és serdülőkorban kóros guggoló járást fejlesztenek ki.

Fokozott a SUDEP (hirtelen váratlan halál epilepsziában) kockázata is, amely a Dravet-szindrómás betegeknél lényegesen nagyobb arányban fordul elő, mint az általános epilepsziás populációban, a National Organization for Rare Disorders szerint.

Új megközelítés: a gén működésének helyreállítása

Ahelyett, hogy a rohamokat a kezdete után nyomnák el, a kutatók most a mögöttes genetikai hibát célozzák meg. A legfejlettebb jelölt a zorevunersen, egy antiszensz oligonukleotid (ASO) – egy rövid, szintetikus DNS-szerű molekulaszál, amelyet arra terveztek, hogy megváltoztassa az SCN1A gén utasításainak feldolgozását.

Egy egészséges sejtben az SCN1A transzkriptumok egy része véletlenül lebomlik, mielőtt fehérjévé fordíthatnák őket. A zorevunersen kötődik ehhez a hibás splicing helyhez, amely felelős ezért a pazarlásért, és átirányítja a sejtet, hogy több funkcionális nátriumcsatorna fehérjét termeljen a gén egyetlen működő példányából. A New England Journal of Medicine folyóiratban megjelent 1/2. fázisú vizsgálatban a gyógyszer a görcsös rohamok gyakoriságát akár 91%-kal csökkentette egyes betegeknél, miközben javította a kognitív és viselkedési pontszámokat is.

Egy különálló génterápiás megközelítés – az Encoded Therapeutics ETX101-e – egy szabályozó molekulát kíván közvetlenül a neuronokba juttatni az SCN1A aktivitásának fokozása érdekében, a korai vizsgálati eredmények pedig jelentős fejlődési előnyöket mutatnak a kétéves kor előtt kezelt kisgyermekeknél.

Egyik terápia sem engedélyezett még, de mindkettő alapvető változást jelent: a betegség kezeléséről a molekuláris szinten történő okának potenciális korrigálására – egy olyan cél, amely távolinak tűnt, amikor Charlotte Dravet francia neurológus 1978-ban először leírta a Dravet-szindrómát.