Čo je Dravetovej syndróm a prečo je ťažké ho liečiť?

Katastrofálna epilepsia, ktorá udrie v prvom roku života

Väčšina rodičov si prvýkrát všimne, že niečo nie je v poriadku, keď má ich dieťa predĺžený záchvat – často vyvolaný miernou horúčkou – pred dosiahnutím veku šiestich mesiacov. Tento moment často znamená začiatok celoživotného boja s Dravetovej syndrómom, jednou z najzávažnejších a na liečbu najodolnejších foriem detskej epilepsie známych medicíne.

Dravetovej syndróm, kedysi nazývaný Ťažká myoklonická epilepsia dojčiat, postihuje približne 1 z každých 15 700 ľudí, podľa Dravet Syndrome Foundation. Je klasifikovaný ako vývojová a epileptická encefalopatia – čo znamená, že nespôsobuje len záchvaty, ale aktívne narúša vývoj mozgu v priebehu času.

Genetický koreň: Jeden gén, jeden poškodený kanál

Približne v 80 % prípadov je Dravetovej syndróm spôsobený mutáciou v jedinom géne: SCN1A. Tento gén nesie plán pre sodíkový kanál – mikroskopický proteínový pór v mozgových bunkách, ktorý sa otvára a zatvára, aby umožnil prúdenie elektricky nabitých iónov sodíka dovnútra a von, čím generuje signály, ktoré neuróny používajú na komunikáciu.

U pacientov s Dravetovej syndrómom je jedna kópia SCN1A chybná. Toto je známe ako haploinsuficiencia: mať iba jednu funkčnú kópiu génu namiesto dvoch znamená, že mozog produkuje približne polovicu normálneho množstva funkčných sodíkových kanálov. Tento nedostatok znie skromne, ale jeho následky sú závažné.

Najviac postihnuté kanály sa nachádzajú na GABAergických inhibičných neurónoch – „brzdových“ bunkách mozgu, ktoré potláčajú nekontrolovanú elektrickú aktivitu. Keď tieto bunky nemôžu správne fungovať, excitačné neuróny zostávajú nekontrolované. Výsledkom je preexcitovaný mozog, ktorý ľahko dostáva záchvaty, niekedy aj na niekoľko minút, podľa výskumu publikovaného v Frontiers in Cellular Neuroscience.

Vo väčšine prípadov je mutácia de novo – vzniká spontánne a nie je zdedená od žiadneho z rodičov.

Prečo štandardné antiepileptiká často veci zhoršujú

Tu spočíva jedna z najkrutejších irónií Dravetovej syndrómu. Veľká trieda bežných antiepileptických liekov – vrátane karbamazepínu, lamotrigínu a oxkarbazepínu – funguje tak, že blokuje sodíkové kanály. Pri väčšine epilepsií to upokojuje hyperaktívne neuróny. Pri Dravetovej syndróme to ďalej znefunkčňuje už aj tak bojujúce inhibičné bunky, čím sa záchvaty stávajú častejšími a nebezpečnejšími.

Lekári, ktorí liečia Dravetovej syndróm, musia preto pracovať s užším súborom nástrojov. Možnosti prvej línie zahŕňajú valproát sodný a klobazam, niekedy v kombinácii so stiripentolom v prístupe trojitej terapie. Od roku 2018 bol kanabidiol (Epidiolex) schválený FDA špeciálne pre tento stav, čo ponúka dodatočnú kontrolu záchvatov pre niektorých pacientov. Ketogénna diéta – režim s vysokým obsahom tukov a veľmi nízkym obsahom sacharidov – môže tiež pomôcť vo vybraných prípadoch, podľa Epilepsy Foundation.

Napriek týmto možnostiam väčšina pacientov naďalej trpí častými záchvatmi počas celého života.

Okrem záchvatov: Celé bremeno choroby

Záchvaty sú len časťou príbehu. Ako deti s Dravetovej syndrómom starnú, mentálne postihnutie – často stredné až ťažké – sa stáva zjavným v školskom veku. U mnohých sa vyvinú poruchy reči, behaviorálne ťažkosti pripomínajúce ADHD alebo poruchu autistického spektra a abnormálna zhrbená chôdza počas dospievania.

Existuje tiež zvýšené riziko SUDEP (Náhle neočakávané úmrtie pri epilepsii), ktoré sa vyskytuje výrazne častejšie u pacientov s Dravetovej syndrómom ako u bežnej populácie s epilepsiou, podľa National Organization for Rare Disorders.

Nový prístup: Oprava výstupu génu

Namiesto potláčania záchvatov po ich začatí sa výskumníci teraz zameriavajú na základný genetický defekt. Najpokročilejším kandidátom je zorevunersen, antisenzový oligonukleotid (ASO) – krátky syntetický reťazec molekúl podobných DNA, ktorý je navrhnutý tak, aby zmenil spôsob spracovania inštrukcií génu SCN1A.

V zdravej bunke sa niektoré transkripty SCN1A náhodne degradujú predtým, ako sa môžu preložiť do proteínu. Zorevunersen sa viaže na chybné miesto zostrihu zodpovedné za tento odpad a presmeruje bunku, aby produkovala viac funkčného proteínu sodíkového kanála z jednej funkčnej kópie génu. V štúdii fázy 1/2 publikovanej v New England Journal of Medicine, liek znížil frekvenciu konvulzívnych záchvatov až o 91 % u niektorých pacientov a zároveň zlepšil kognitívne a behaviorálne skóre.

Samostatný prístup génovej terapie – ETX101 od spoločnosti Encoded Therapeutics – sa zameriava na dodanie regulačnej molekuly priamo do neurónov na zvýšenie aktivity SCN1A, pričom skoré výsledky štúdie ukazujú významné vývojové zisky u malých detí liečených pred dovŕšením dvoch rokov.

Žiadna z terapií zatiaľ nie je schválená, ale obe predstavujú zásadný posun: od zvládania choroby k potenciálnemu opraveniu jej príčiny na molekulárnej úrovni – cieľ, ktorý sa zdal vzdialený, keď Dravetovej syndróm prvýkrát opísala francúzska neurologička Charlotte Dravetová v roku 1978.