Was ist das Dravet-Syndrom und warum ist es so schwer zu behandeln?

Eine verheerende Epilepsie, die im ersten Lebensjahr auftritt

Die meisten Eltern bemerken zuerst, dass etwas nicht stimmt, wenn ihr Säugling einen längeren Krampfanfall hat – oft ausgelöst durch leichtes Fieber – vor dem sechsten Lebensmonat. Dieser Moment markiert häufig den Beginn eines lebenslangen Kampfes mit dem Dravet-Syndrom, einer der schwersten und behandlungsresistentesten Formen der kindlichen Epilepsie, die die Medizin kennt.

Das Dravet-Syndrom, früher als Schwere Myoklonische Epilepsie des Säuglingsalters bezeichnet, betrifft laut der Dravet Syndrome Foundation etwa 1 von 15.700 Menschen. Es wird als Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie klassifiziert – was bedeutet, dass es nicht nur Krampfanfälle verursacht, sondern aktiv die Entwicklung des Gehirns im Laufe der Zeit stört.

Die genetische Wurzel: Ein Gen, ein defekter Kanal

In etwa 80 % der Fälle wird das Dravet-Syndrom durch eine Mutation in einem einzigen Gen verursacht: SCN1A. Dieses Gen trägt den Bauplan für einen Natriumkanal – eine mikroskopisch kleine Proteinpore in Gehirnzellen, die sich öffnet und schließt, um elektrisch geladene Natriumionen ein- und ausströmen zu lassen und so die Signale zu erzeugen, mit denen Neuronen kommunizieren.

Bei Dravet-Patienten ist eine Kopie von SCN1A fehlerhaft. Dies wird als Haploinsuffizienz bezeichnet: Nur eine funktionierende Kopie eines Gens anstelle von zwei zu haben, bedeutet, dass das Gehirn etwa die Hälfte der normalen Menge an funktionellen Natriumkanälen produziert. Dieser Mangel klingt bescheiden, hat aber schwerwiegende Folgen.

Die am stärksten betroffenen Kanäle befinden sich auf GABAergen inhibitorischen Neuronen – den „Bremszellen“ des Gehirns, die unkontrollierte elektrische Aktivität unterdrücken. Wenn diese Zellen nicht richtig feuern können, werden exzitatorische Neuronen nicht kontrolliert. Das Ergebnis ist ein übererregtes Gehirn, das leicht krampft, manchmal minutenlang, wie in einer Studie in Frontiers in Cellular Neuroscience veröffentlicht wurde.

In den meisten Fällen ist die Mutation de novo – sie entsteht spontan und wird nicht von einem der Elternteile vererbt.

Warum gängige Antiepileptika die Situation oft verschlimmern

Hier liegt eine der grausamsten Ironien des Dravet-Syndroms. Eine große Klasse gängiger Antiepileptika – darunter Carbamazepin, Lamotrigin und Oxcarbazepin – wirken, indem sie Natriumkanäle blockieren. Bei den meisten Epilepsieformen beruhigt dies überaktive Neuronen. Beim Dravet-Syndrom deaktiviert es die bereits kämpfenden inhibitorischen Zellen zusätzlich, wodurch Krampfanfälle häufiger und gefährlicher werden.

Ärzte, die das Dravet-Syndrom behandeln, müssen daher mit einem eingeschränkteren Instrumentarium arbeiten. Zu den First-Line-Optionen gehören Natriumvalproat und Clobazam, manchmal in Kombination mit Stiripentol in einem Triple-Therapie-Ansatz. Seit 2018 ist Cannabidiol (Epidiolex) speziell für diese Erkrankung von der FDA zugelassen und bietet einigen Patienten zusätzliche Anfallskontrolle. Die ketogene Diät – eine fettreiche, sehr kohlenhydratarme Ernährung – kann in ausgewählten Fällen ebenfalls helfen, so die Epilepsy Foundation.

Trotz dieser Optionen haben die meisten Patienten weiterhin häufige Krampfanfälle während ihres gesamten Lebens.

Jenseits der Krampfanfälle: Die volle Last der Krankheit

Krampfanfälle sind nur ein Teil der Geschichte. Wenn Kinder mit Dravet-Syndrom älter werden, wird eine intellektuelle Beeinträchtigung – oft von mittlerem bis schwerem Grad – im Schulalter deutlich. Viele entwickeln Sprachstörungen, Verhaltensschwierigkeiten, die ADHS oder Autismus-Spektrum-Störungen ähneln, und einen abnormalen, kauernden Gang während der Adoleszenz.

Es besteht auch ein erhöhtes Risiko für SUDEP (Sudden Unexpected Death in Epilepsy, Plötzlicher unerwarteter Tod bei Epilepsie), das bei Dravet-Patienten deutlich häufiger auftritt als in der allgemeinen Epilepsiepopulation, so die National Organization for Rare Disorders.

Ein neuer Ansatz: Die Korrektur der Genexpression

Anstatt Krampfanfälle nach ihrem Auftreten zu unterdrücken, zielen Forscher nun auf den zugrunde liegenden genetischen Defekt ab. Der am weitesten fortgeschrittene Kandidat ist Zorevunersen, ein Antisense-Oligonukleotid (ASO) – ein kurzer synthetischer Strang aus DNA-ähnlichen Molekülen, der entwickelt wurde, um die Verarbeitung der Anweisungen des SCN1A-Gens zu verändern.

In einer gesunden Zelle werden einige SCN1A-Transkripte versehentlich abgebaut, bevor sie in Protein übersetzt werden können. Zorevunersen bindet an die fehlerhafte Spleißstelle, die für diese Verschwendung verantwortlich ist, und leitet die Zelle um, um mehr funktionelles Natriumkanalprotein aus der einen funktionierenden Kopie des Gens zu produzieren. In einer Phase-1/2-Studie, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, reduzierte das Medikament die Häufigkeit konvulsiver Krampfanfälle bei einigen Patienten um bis zu 91 % und verbesserte gleichzeitig die Kognition und das Verhalten.

Ein separater Gentherapie-Ansatz – ETX101 von Encoded Therapeutics – zielt darauf ab, ein regulatorisches Molekül direkt in Neuronen zu transportieren, um die SCN1A-Aktivität zu steigern, wobei frühe Studienergebnisse sinnvolle Entwicklungsgewinne bei jungen Kindern zeigen, die vor dem zweiten Lebensjahr behandelt wurden.

Keine der beiden Therapien ist noch zugelassen, aber beide stellen eine grundlegende Verschiebung dar: von der Behandlung einer Krankheit zur potenziellen Korrektur ihrer Ursache auf molekularer Ebene – ein Ziel, das in weiter Ferne schien, als das Dravet-Syndrom 1978 erstmals von der französischen Neurologin Charlotte Dravet beschrieben wurde.