Co je Dravetové syndrom a proč je obtížné jej léčit?

Devastující epilepsie, která udeří v prvním roce života

Většina rodičů si poprvé všimne, že něco není v pořádku, když má jejich kojenec prodloužený záchvat – často vyvolaný mírnou horečkou – před dovršením šesti měsíců věku. Tento okamžik často znamená začátek celoživotního boje s Dravetové syndromem, jednou z nejzávažnějších a na léčbu nejodolnějších forem dětské epilepsie, které jsou medicíně známy.

Dříve nazývaný těžká myoklonická epilepsie kojenců, Dravetové syndrom postihuje přibližně 1 z každých 15 700 lidí, podle Dravet Syndrome Foundation. Je klasifikován jako vývojová a epileptická encefalopatie – což znamená, že nezpůsobuje pouze záchvaty, ale aktivně narušuje vývoj mozku v průběhu času.

Genetický kořen: Jeden gen, jeden nefunkční kanál

Přibližně v 80 % případů je Dravetové syndrom způsoben mutací v jediném genu: SCN1A. Tento gen nese plán pro sodíkový kanál – mikroskopický proteinový pór v mozkových buňkách, který se otevírá a zavírá, aby umožnil tok elektricky nabitých iontů sodíku dovnitř a ven, čímž generuje signály, které neurony používají ke komunikaci.

U pacientů s Dravetovým syndromem je jedna kopie genu SCN1A vadná. Tomu se říká haploinsuficience: mít pouze jednu funkční kopii genu namísto dvou znamená, že mozek produkuje zhruba polovinu normálního množství funkčních sodíkových kanálů. Tento nedostatek zní skromně, ale jeho důsledky jsou závažné.

Nejvíce postižené kanály se nacházejí na GABAergních inhibičních neuronech – mozkových „brzdových“ buňkách, které potlačují nekontrolovanou elektrickou aktivitu. Když tyto buňky nemohou správně fungovat, excitační neurony zůstávají bez kontroly. Výsledkem je přebuzený mozek, který snadno dostává záchvaty, někdy i na několik minut, podle výzkumu publikovaného v Frontiers in Cellular Neuroscience.

Ve většině případů je mutace de novo – vzniká spontánně a není zděděna od žádného z rodičů.

Proč standardní léky proti záchvatům často situaci zhoršují

Zde leží jedna z nejkrutějších ironií Dravetova syndromu. Velká skupina běžných antiepileptických léků – včetně karbamazepinu, lamotriginu a oxkarbazepinu – funguje tak, že blokuje sodíkové kanály. U většiny epilepsií to zklidňuje hyperaktivní neurony. U Dravetova syndromu to dále zneschopňuje již tak bojující inhibiční buňky, čímž se záchvaty stávají častějšími a nebezpečnějšími.

Lékaři, kteří léčí Dravetův syndrom, proto musí pracovat s užším souborem nástrojů. Možnosti první volby zahrnují valproát sodný a klobazam, někdy v kombinaci se stiripentolem v přístupu trojkombinace. Od roku 2018 je kanabidiol (Epidiolex) schválen FDA specificky pro tento stav a nabízí dodatečnou kontrolu záchvatů u některých pacientů. Ketogenní dieta – režim s vysokým obsahem tuků a velmi nízkým obsahem sacharidů – může také pomoci ve vybraných případech, podle Epilepsy Foundation.

Navzdory těmto možnostem většina pacientů i nadále trpí častými záchvaty po celý život.

Kromě záchvatů: Plná tíha nemoci

Záchvaty jsou jen část příběhu. Jak děti s Dravetovým syndromem stárnou, mentální postižení – často středně těžké až těžké – se stává zřejmým ve školním věku. U mnoha se vyvinou poruchy řeči, behaviorální potíže připomínající ADHD nebo poruchu autistického spektra a abnormální krčící se chůze během dospívání.

Existuje také zvýšené riziko SUDEP (náhlá neočekávaná smrt u epilepsie), ke kterému dochází u pacientů s Dravetovým syndromem výrazně častěji než u běžné populace s epilepsií, podle National Organization for Rare Disorders.

Nový přístup: Oprava výstupu genu

Místo potlačování záchvatů poté, co začnou, se výzkumníci nyní zaměřují na základní genetickou vadu. Nejpokročilejším kandidátem je zorevunersen, antisense oligonukleotid (ASO) – krátký syntetický řetězec molekul podobných DNA, navržený tak, aby změnil způsob, jakým jsou zpracovávány instrukce genu SCN1A.

Ve zdravé buňce jsou některé transkripty SCN1A omylem degradovány dříve, než mohou být přeloženy do proteinu. Zorevunersen se váže na vadné místo sestřihu zodpovědné za tento odpad a přesměrovává buňku, aby produkovala více funkčního proteinu sodíkového kanálu z jedné funkční kopie genu. V klinické studii fáze 1/2 publikované v New England Journal of Medicine lék snížil frekvenci konvulzivních záchvatů až o 91 % u některých pacientů a zároveň zlepšil kognitivní a behaviorální skóre.

Samostatný přístup genové terapie – ETX101 od společnosti Encoded Therapeutics – si klade za cíl doručit regulační molekulu přímo do neuronů, aby se zvýšila aktivita SCN1A, přičemž rané výsledky klinických studií ukazují smysluplné vývojové zisky u malých dětí léčených před druhým rokem věku.

Žádná z terapií dosud nebyla schválena, ale obě představují zásadní posun: od zvládání nemoci k potenciálnímu napravení její příčiny na molekulární úrovni – cíle, který se zdál vzdálený, když Dravetové syndrom poprvé popsala francouzská neuroložka Charlotte Dravetová v roce 1978.