Qu'est-ce que le syndrome de Dravet et pourquoi est-il difficile à traiter ?

Une épilepsie catastrophique qui frappe dès la première année de vie

La plupart des parents remarquent pour la première fois un problème lorsque leur nourrisson a une crise prolongée – souvent déclenchée par une légère fièvre – avant l'âge de six mois. Ce moment marque fréquemment le début d'une lutte de toute une vie contre le syndrome de Dravet, l'une des formes les plus graves et les plus résistantes aux traitements de l'épilepsie infantile connues de la médecine.

Autrefois appelée épilepsie myoclonique sévère du nourrisson, le syndrome de Dravet touche environ 1 personne sur 15 700, selon la Dravet Syndrome Foundation. Il est classé comme une encéphalopathie développementale et épileptique – ce qui signifie qu'il ne se contente pas de provoquer des crises, mais perturbe activement le développement du cerveau au fil du temps.

La racine génétique : un gène, un canal défectueux

Dans environ 80 % des cas, le syndrome de Dravet est causé par une mutation d'un seul gène : SCN1A. Ce gène porte le plan d'un canal sodique – un pore protéique microscopique dans les cellules cérébrales qui s'ouvre et se ferme pour laisser les ions sodium chargés électriquement entrer et sortir, générant les signaux que les neurones utilisent pour communiquer.

Chez les patients atteints du syndrome de Dravet, une copie de SCN1A est défectueuse. C'est ce qu'on appelle l'haplo-insuffisance : le fait de n'avoir qu'une seule copie fonctionnelle d'un gène au lieu de deux signifie que le cerveau produit environ la moitié de la quantité normale de canaux sodiques fonctionnels. Ce déficit peut sembler modeste, mais ses conséquences sont graves.

Les canaux les plus touchés se trouvent sur les neurones inhibiteurs GABAergiques – les cellules « frein » du cerveau qui suppriment l'activité électrique excessive. Lorsque ces cellules ne peuvent pas se déclencher correctement, les neurones excitateurs ne sont plus contrôlés. Le résultat est un cerveau surexcité qui est facilement sujet aux crises, parfois pendant plusieurs minutes, selon une étude publiée dans Frontiers in Cellular Neuroscience.

Dans la plupart des cas, la mutation est de novo – elle survient spontanément et n'est pas héritée de l'un ou l'autre des parents.

Pourquoi les médicaments antiépileptiques classiques aggravent souvent la situation

C'est là l'une des ironies les plus cruelles du syndrome de Dravet. Une grande classe de médicaments antiépileptiques courants – notamment la carbamazépine, la lamotrigine et l'oxcarbazépine – agissent en bloquant les canaux sodiques. Dans la plupart des épilepsies, cela calme les neurones hyperactifs. Dans le syndrome de Dravet, cela désactive davantage les cellules inhibitrices déjà en difficulté, ce qui rend les crises plus fréquentes et plus dangereuses.

Les médecins qui traitent le syndrome de Dravet doivent donc travailler avec une gamme d'outils plus restreinte. Les options de première intention comprennent le valproate de sodium et le clobazam, parfois associés au stiripentol dans une approche de trithérapie. Depuis 2018, le cannabidiol (Epidiolex) a été approuvé par la FDA spécifiquement pour cette affection, offrant un contrôle supplémentaire des crises pour certains patients. Le régime cétogène – un régime riche en graisses et très pauvre en glucides – peut également être utile dans certains cas, selon la Epilepsy Foundation.

Malgré ces options, la plupart des patients continuent de subir des crises fréquentes tout au long de leur vie.

Au-delà des crises : le fardeau complet de la maladie

Les crises ne sont qu'une partie de l'histoire. Au fur et à mesure que les enfants atteints du syndrome de Dravet grandissent, une déficience intellectuelle – souvent modérée à sévère – devient apparente à l'âge scolaire. Beaucoup développent des troubles de la parole, des difficultés comportementales ressemblant au TDAH ou aux troubles du spectre autistique, et une démarche anormale et accroupie à l'adolescence.

Il existe également un risque accru de SUDEP (mort subite inattendue en cas d'épilepsie), qui survient à un taux significativement plus élevé chez les patients atteints du syndrome de Dravet que dans la population générale atteinte d'épilepsie, selon la National Organization for Rare Disorders.

Une nouvelle approche : corriger la production du gène

Plutôt que de supprimer les crises après leur apparition, les chercheurs ciblent désormais le défaut génétique sous-jacent. Le candidat le plus avancé est le zorévunersen, un oligonucléotide antisens (ASO) – un court brin synthétique de molécules ressemblant à l'ADN conçu pour modifier la façon dont les instructions du gène SCN1A sont traitées.

Dans une cellule saine, certains transcrits de SCN1A sont accidentellement dégradés avant de pouvoir être traduits en protéines. Le zorévunersen se lie au site d'épissage défectueux responsable de ce gaspillage, redirigeant la cellule pour qu'elle produise davantage de protéines de canal sodique fonctionnelles à partir de la seule copie fonctionnelle du gène. Dans un essai de phase 1/2 publié dans le New England Journal of Medicine, le médicament a réduit la fréquence des crises convulsives jusqu'à 91 % chez certains patients, tout en améliorant les scores de cognition et de comportement.

Une approche de thérapie génique distincte – ETX101, d'Encoded Therapeutics – vise à délivrer une molécule régulatrice directement dans les neurones pour stimuler l'activité de SCN1A, avec des résultats préliminaires d'essais montrant des gains de développement significatifs chez les jeunes enfants traités avant l'âge de deux ans.

Aucune de ces thérapies n'est encore approuvée, mais toutes deux représentent un changement fondamental : passer de la gestion d'une maladie à la correction potentielle de sa cause au niveau moléculaire – un objectif qui semblait lointain lorsque le syndrome de Dravet a été décrit pour la première fois par la neurologue française Charlotte Dravet en 1978.