Czym jest zespół Dravet i dlaczego tak trudno go leczyć?

Katastrofalna padaczka, która atakuje w pierwszym roku życia

Większość rodziców po raz pierwszy zauważa, że coś jest nie tak, gdy u ich niemowlęcia występuje przedłużony napad drgawkowy – często wywołany niewielką gorączką – przed ukończeniem szóstego miesiąca życia. Ten moment często oznacza początek trwającej całe życie walki z zespołem Dravet, jedną z najcięższych i najbardziej opornych na leczenie form padaczki dziecięcej znanych medycynie.

Niegdyś nazywany ciężką padaczką miokloniczną niemowląt, zespół Dravet dotyka około 1 na 15 700 osób, według Dravet Syndrome Foundation. Jest on klasyfikowany jako encefalopatia rozwojowa i padaczkowa – co oznacza, że nie tylko powoduje napady, ale aktywnie zakłóca rozwój mózgu w czasie.

Genetyczne źródło: jeden gen, jeden uszkodzony kanał

W około 80% przypadków zespół Dravet jest spowodowany mutacją w pojedynczym genie: SCN1A. Gen ten zawiera instrukcję budowy kanału sodowego – mikroskopijnego poru białkowego w komórkach mózgowych, który otwiera się i zamyka, umożliwiając przepływ naładowanych elektrycznie jonów sodu do i z komórki, generując sygnały, których neurony używają do komunikacji.

U pacjentów z zespołem Dravet jedna kopia SCN1A jest wadliwa. Jest to znane jako haploinsuficjencja: posiadanie tylko jednej działającej kopii genu zamiast dwóch oznacza, że mózg wytwarza w przybliżeniu połowę normalnej ilości funkcjonalnych kanałów sodowych. Ten niedobór brzmi skromnie, ale jego konsekwencje są poważne.

Kanały, których to dotyczy najbardziej, znajdują się na neuronach hamujących GABA-ergicznych – komórkach „hamulcowych” mózgu, które tłumią niekontrolowaną aktywność elektryczną. Kiedy te komórki nie mogą prawidłowo przewodzić impulsów, neurony pobudzające działają bez kontroli. Rezultatem jest nadmiernie pobudzony mózg, który łatwo ulega napadom, czasami trwającym minutami, zgodnie z badaniami opublikowanymi w Frontiers in Cellular Neuroscience.

W większości przypadków mutacja jest de novo – powstaje spontanicznie i nie jest dziedziczona po żadnym z rodziców.

Dlaczego standardowe leki przeciwpadaczkowe często pogarszają sytuację

Tu leży jedna z najokrutniejszych ironii zespołu Dravet. Duża klasa powszechnych leków przeciwpadaczkowych – w tym karbamazepina, lamotrygina i okskarbazepina – działa poprzez blokowanie kanałów sodowych. W większości padaczek uspokaja to nadaktywne neurony. W zespole Dravet dodatkowo wyłącza to już i tak zmagające się komórki hamujące, powodując częstsze i bardziej niebezpieczne napady.

Lekarze leczący zespół Dravet muszą zatem pracować z węższym zestawem narzędzi. Opcje pierwszego rzutu obejmują walproinian sodu i klobazam, czasami w połączeniu ze stiripentolem w podejściu trójlekowym. Od 2018 roku kannabidiol (Epidiolex) został zatwierdzony przez FDA specjalnie do leczenia tego schorzenia, oferując dodatkową kontrolę napadów u niektórych pacjentów. Dieta ketogeniczna – wysokotłuszczowa, bardzo niskowęglowodanowa – również może pomóc w wybranych przypadkach, zgodnie z informacjami Epilepsy Foundation.

Pomimo tych opcji, większość pacjentów nadal doświadcza częstych napadów przez całe życie.

Poza napadami: pełny ciężar choroby

Napady to tylko część historii. W miarę jak dzieci z zespołem Dravet dorastają, niepełnosprawność intelektualna – często umiarkowana do ciężkiej – staje się widoczna w wieku szkolnym. U wielu osób rozwijają się zaburzenia mowy, trudności behawioralne przypominające ADHD lub zaburzenia ze spektrum autyzmu oraz nieprawidłowy przykucnięty chód w okresie dojrzewania.

Istnieje również podwyższone ryzyko SUDEP (nagłej niespodziewanej śmierci w padaczce), które występuje znacznie częściej u pacjentów z zespołem Dravet niż w ogólnej populacji chorych na padaczkę, zgodnie z informacjami National Organization for Rare Disorders.

Nowe podejście: naprawa produktu genu

Zamiast tłumić napady po ich rozpoczęciu, naukowcy koncentrują się teraz na podstawowym defekcie genetycznym. Najbardziej zaawansowanym kandydatem jest zorewunersen, antysensowny oligonukleotyd (ASO) – krótki syntetyczny łańcuch cząsteczek podobnych do DNA, zaprojektowany w celu zmiany sposobu przetwarzania instrukcji genu SCN1A.

W zdrowej komórce niektóre transkrypty SCN1A są przypadkowo degradowane, zanim zostaną przetłumaczone na białko. Zorewunersen wiąże się z wadliwym miejscem splicingu odpowiedzialnym za to marnotrawstwo, przekierowując komórkę do wytwarzania większej ilości funkcjonalnego białka kanału sodowego z jednej działającej kopii genu. W badaniu fazy 1/2 opublikowanym w New England Journal of Medicine lek zmniejszył częstotliwość napadów drgawkowych nawet o 91% u niektórych pacjentów, poprawiając jednocześnie wyniki w zakresie funkcji poznawczych i zachowania.

Oddzielne podejście oparte na terapii genowej – ETX101, firmy Encoded Therapeutics – ma na celu dostarczenie cząsteczki regulatorowej bezpośrednio do neuronów w celu zwiększenia aktywności SCN1A, a wczesne wyniki badań wykazują znaczące postępy rozwojowe u małych dzieci leczonych przed ukończeniem drugiego roku życia.

Żadna z tych terapii nie została jeszcze zatwierdzona, ale obie reprezentują fundamentalną zmianę: od leczenia choroby do potencjalnego korygowania jej przyczyny na poziomie molekularnym – celu, który wydawał się odległy, gdy zespół Dravet został po raz pierwszy opisany przez francuską neurolog Charlotte Dravet w 1978 roku.