Czym jest zespół Retta i dlaczego tak trudno go leczyć?

Choroba, która się pojawia, a następnie niszczy

Przez pierwsze sześć do osiemnastu miesięcy życia dzieci z zespołem Retta wydają się całkowicie zdrowe. Osiągają wczesne etapy rozwoju, nawiązują kontakt wzrokowy, gaworzą i rosną. Następnie, stopniowo, a potem gwałtownie, coś idzie nie tak. Mowa zanika. Celowe ruchy rąk zastępowane są kompulsywnym wykręcaniem lub pocieraniem. Oddychanie staje się nieregularne. Zaczynają się napady padaczkowe. To, co wyglądało na zdrowego malucha, staje się dzieckiem z poważną niepełnosprawnością neurologiczną – niemal z dnia na dzień.

Zespół Retta dotyka około 1 na 10 000 do 15 000 dziewcząt na całym świecie, co czyni go jedną z najczęstszych przyczyn ciężkiej niepełnosprawności intelektualnej u kobiet. Jest znacznie rzadszy u chłopców, a jeśli występuje, zwykle kończy się śmiercią w niemowlęctwie. Zaburzenie to zostało po raz pierwszy opisane przez austriackiego lekarza Andreasa Retta w 1966 roku, ale jego genetyczna przyczyna pozostawała nieznana przez dziesięciolecia.

Gen MECP2: Główny przełącznik, który zawiódł

W 1999 roku naukowcy odkryli, że zdecydowana większość przypadków zespołu Retta – około 95 procent – jest spowodowana mutacjami w pojedynczym genie: MECP2, który znajduje się na chromosomie X. Gen ten koduje białko zwane białkiem wiążącym metyl-CpG 2, które działa jako główny regulator ekspresji genów w całym mózgu. Kiedy MECP2 funkcjonuje normalnie, pomaga neuronom precyzyjnie dostroić, które geny są aktywne, a które wyciszone. Kiedy ulega mutacji, skutkiem jest rodzaj molekularnego chaosu w komórkach mózgowych.

Ponieważ dziewczynki mają dwa chromosomy X, mają jedną funkcjonalną kopię MECP2, aby częściowo to zrekompensować – dlatego przeżywają i rozwija się u nich charakterystyczny wzorzec częściowej, a następnie utraconej funkcji. Chłopcy, mając tylko jeden chromosom X, zazwyczaj nie mogą w ogóle tego zrekompensować.

Mutacja jest prawie zawsze spontaniczna, powstaje losowo, a nie jest dziedziczona po rodzicach. Różne mutacje w genie MECP2 powodują różne stopnie nasilenia, dlatego nie ma dwóch identycznych przypadków zespołu Retta.

Cztery etapy pogorszenia

Klinicyści zazwyczaj opisują zespół Retta jako postępujący przez cztery etapy:

• Etap I (Wczesny początek, 6–18 miesięcy): Subtelne spowolnienie rozwoju; dziecko przestaje osiągać nowe etapy rozwoju. Często pomijane lub przypisywane innym przyczynom.
• Etap II (Szybka regresja, wiek 1–4 lata): Utrata mowy i sprawności manualnej. Pojawiają się nieregularności w oddychaniu, wykręcanie rąk i możliwe napady padaczkowe.
• Etap III (Stabilizacja, wiek 2–10 lat): Regresja stabilizuje się. Pacjenci mogą wykazywać ponowne zainteresowanie otoczeniem, chociaż utrzymują się poważne zaburzenia motoryczne i komunikacyjne.
• Etap IV (Późne pogorszenie motoryczne): Rozwija się postępujące osłabienie mięśni i skolioza. Wielu pacjentów wymaga wózków inwalidzkich. Ten etap może trwać dziesiątki lat.

Wyzwanie leczenia

Przez większą część swojej historii zespół Retta nie miał leczenia specyficznego dla tej choroby. Pacjenci otrzymywali opiekę wspomagającą – fizjoterapię, terapię mowy, leki przeciwpadaczkowe – ale nic nie było ukierunkowane na podstawową biologię. Zmieniło się to w 2023 roku, kiedy FDA zatwierdziła trofinetide (Daybue), pierwszy lek specjalnie wskazany w leczeniu zespołu Retta. Zmniejsza niektóre objawy, naśladując naturalnie występujący peptyd, który wspiera zdrowie neuronów, ale nie jest to lekarstwo.

Głębszym wyzwaniem jest sam gen MECP2. W przeciwieństwie do wielu zaburzeń genetycznych, w których wystarczy po prostu dodać działającą kopię genu, MECP2 jest wyjątkowo wrażliwy na dawkowanie. Zbyt mała ilość białka powoduje zespół Retta; zbyt duża ilość powoduje oddzielne, równie niszczycielskie zaburzenie zwane zespołem duplikacji MECP2. Każda terapia genowa musi dostarczyć dokładnie odpowiednią ilość – precyzyjna kalibracja, która sprawiła, że rozwój jest znacznie trudniejszy niż w przypadku innych rzadkich chorób.

Dwa kandydaty do terapii genowej – NGN-401 firmy Neurogene i TSHA-102 firmy Taysha – są obecnie w fazie 1/2 badań klinicznych, oba wykorzystują nowe technologie do kontrolowania, ile białka MECP2 jest wytwarzane w leczonych komórkach.

Obiecujący nowy kierunek

Badania opublikowane w Science Translational Medicine na początku 2026 roku przez naukowców z Texas Children's Hospital i Baylor College of Medicine ujawniły inne podejście: dostosowanie sposobu składania genu MECP2 w celu zwiększenia produkcji jego częściowo funkcjonalnych form białka. Używając syntetycznych cząsteczek do przesunięcia równowagi między dwoma wariantami białka – znanymi jako E1 i E2 – naukowcy poprawili przeżycie, ruch i oddychanie w modelach mysich. Terapie antysensownymi oligonukleotydami, zatwierdzone już w leczeniu innych schorzeń, takich jak rdzeniowy zanik mięśni, mogłyby potencjalnie wywołać podobne efekty u ludzi.

Chociaż obecnie nie istnieje lekarstwo, zbieżność terapii genowej, medycyny opartej na RNA i rosnącego zrozumienia biologii MECP2 oznacza, że dziedzina ta nigdy nie była bardziej aktywna. Dla szacowanych 350 000 osób żyjących z zespołem Retta na całym świecie, ta trajektoria jest najbardziej znaczącym postępem od dziesięcioleci.