Hogyan hat a metformin – és miért tud többet, mint gondolnánk

Egy 60 éves gyógyszer megoldatlan rejtélyekkel

A metformin a leggyakrabban felírt szájon át szedhető gyógyszer cukorbetegségre a világon. Évente több mint 150 millió ember szedi, és csak az Egyesült Államokban több mint 85 millió receptet írnak fel rá évente. A WHO alapvető gyógyszerként tartja számon. Mégis, hat évtizedes klinikai használat után a tudósok még mindig csak most rakják össze, hogyan is működik pontosan.

A Galega officinalis – más néven kecskeruta – nevű európai növényben található vegyületekből származó metformint először 1922-ben írták le a tudományos irodalomban. Vércukorszint-csökkentő tulajdonságait 1929-ben állatkísérletekben figyelték meg, de ezt a felfedezést beárnyékolta az inzulin. Végül 1957-ben kezdték el klinikai használatát Franciaországban, és csak 1995-ben engedélyezték az Egyesült Államokban.

A tankönyvi magyarázat

Évtizedekig a következő volt a bevett magyarázat: a metformin elsősorban a májban hat, ahol csökkenti a glükóztermelést. Ezt részben egy AMP-aktivált protein kináz (AMPK) nevű enzim aktiválásával teszi, amely egy központi anyagcsere-kapcsoló, érzékeli a sejtek alacsony energiaszintjét, és ennek megfelelően módosítja a viselkedésüket. A metformin emellett gátolja a mitokondriális légzést, csökkenti a glükóz bélből történő felszívódását, és javítja az inzulinérzékenységet az izom- és zsírszövetben.

De ebben a tömör összefoglalóban mindig is voltak hiányosságok. A kutatók észrevették, hogy a metformin késleltetett hatóanyag-leadású formulája – amely nagyrészt a bélben marad és alig jut be a véráramba – ugyanolyan hatékonyan csökkenti a vércukorszintet, mint a standard változat. Ez a megállapítás arra utalt, hogy nem csak a máj, hanem a bél is központi szerepet játszik. Eközben más tanulmányok AMPK-független útvonalakra, lizoszómális mechanizmusokra és a bél mikrobiomjának változásaira mutattak rá.

Egy rejtett útvonal az agyban

A Baylor College of Medicine és nemzetközi munkatársai által végzett kutatás újabb réteggel bővítette a komplexitást. A csapat megállapította, hogy a metformin az agy egy specifikus régiójára, a ventromediális hipotalamuszra (VMH) hat, amelyről ismert, hogy szabályozza az energiaháztartást és a glükóz anyagcserét.

A VMH-ban a metformin deaktivál egy Rap1 nevű fehérjét, és cserébe aktiválja az SF1 neuronokként ismert neuronpopulációt. Amikor a kutatók apró mennyiségű metformint fecskendeztek közvetlenül a cukorbeteg egerek agyába, a vércukorszint jelentősen csökkent – még a standard orális dózis ezerszer kisebb dózisainál is. Ezzel szemben, amikor a Rap1-et mesterségesen aktívan tartották az agyban, a metformin elvesztette vércukorszint-csökkentő hatásának nagy részét.

A Science Advances folyóiratban megjelent felfedezés arra utal, hogy az agy nem csupán szemlélő, hanem aktív résztvevő a metformin terápiás hatásaiban.

Túl a vércukorszinten

A metformin hatása messze túlmutat a cukorbetegség kezelésén. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a metformint szedő cukorbetegeknél alacsonyabb a különböző rákos megbetegedések aránya – különösen a hasnyálmirigy-, máj- és vastagbélrák –, mint a más vércukorszint-csökkentő gyógyszereket szedőknél. A laboratóriumi kutatások rámutatnak a metformin azon képességére, hogy elnyomja az mTOR útvonalat, serkenti az autofágiát (a sejt belső tisztítási folyamatát), és csökkenti a sejtek öregedésével összefüggő krónikus gyulladást.

Az állatkísérletek megdöbbentőek voltak. A metformin akár 50 százalékkal is meghosszabbítja a fonálférgek élettartamát, és pozitív hatásokat figyeltek meg a hosszú élettartamra legyeknél, egereknél és patkányoknál is. Ezek a megállapítások inspirálták a TAME (Targeting Aging with Metformin) vizsgálatot, egy mérföldkőnek számító klinikai tanulmányt, amelynek célja 3000, 65 és 79 év közötti felnőtt bevonása. Célja annak tesztelése, hogy a metformin képes-e egyidejűleg késleltetni több, életkorral összefüggő betegség kialakulását – ez az első ilyen jellegű vizsgálat a gerotudományban. A Nir Barzilai öregedéskutató által vezetett, és jelenleg az ARPA-H által kezelt vizsgálat ismételt finanszírozási késésekkel szembesült, de továbbra is az egyik legszorosabban figyelt tanulmány a hosszú élettartam tudományában.

Olcsó, régi és még mindig meglepő

A generikus formában körülbelül négy centbe kerülő tablettánként a metformin a modern farmakológia egyik legolcsóbb gyógyszere. A hat évtizedes használat során a biztonsági profilja jól megalapozott, a leggyakoribb panaszok a gyomor-bélrendszeri mellékhatások. Az alacsony költség, a széles körű elérhetőség és a potenciális előnyök bővülő portfóliója egyedülálló tudományos érdeklődés tárgyává teszi.

Ami továbbra is egyértelmű, hogy több mint 60 év után a világ legnépszerűbb cukorbetegség elleni gyógyszerének még mindig vannak titkai. Minden új felfedezés – a bélrendszeri mechanizmusoktól az agyi útvonalakig – aláhúzza, hogy mennyi ismeretlen maradt az orvostudomány egyik legismertebb molekulájáról.