Jak działa metformina – i dlaczego robi więcej, niż oczekiwano

60-letni lek z nierozwiązanymi zagadkami

Metformina jest najczęściej przepisywanym doustnym lekiem na cukrzycę na świecie. Ponad 150 milionów osób przyjmuje ją każdego roku, a w samych Stanach Zjednoczonych odpowiada za ponad 85 milionów rocznych recept. Światowa Organizacja Zdrowia umieszcza ją na liście leków podstawowych. Jednak po sześciu dekadach stosowania klinicznego naukowcy wciąż składają w całość dokładny mechanizm jej działania.

Metformina, pochodząca ze związków występujących w Galega officinalis – europejskiej roślinie znanej jako rutwica lekarska – została po raz pierwszy opisana w literaturze naukowej w 1922 roku. Jej właściwości obniżające poziom cukru we krwi zauważono w badaniach na zwierzętach w 1929 roku, ale odkrycie to zostało przyćmione przez insulinę. Ostatecznie weszła do użytku klinicznego we Francji w 1957 roku, a w Stanach Zjednoczonych została zatwierdzona dopiero w 1995 roku.

Podręcznikowe wyjaśnienie

Przez dziesięciolecia standardowe wyjaśnienie brzmiało następująco: metformina działa przede wszystkim w wątrobie, gdzie zmniejsza produkcję glukozy. Robi to częściowo poprzez aktywację enzymu zwanego kinazą białkową aktywowaną przez AMP (AMPK), głównego przełącznika metabolicznego, który wyczuwa niski poziom energii w komórkach i odpowiednio dostosowuje ich zachowanie. Metformina hamuje również oddychanie mitochondrialne, zmniejsza wchłanianie glukozy w jelitach i poprawia wrażliwość na insulinę w tkance mięśniowej i tłuszczowej.

Ale to zgrabne podsumowanie zawsze miało luki. Naukowcy zauważyli, że formulacja metforminy o opóźnionym uwalnianiu – taka, która pozostaje głównie w jelitach i ledwo przedostaje się do krwiobiegu – obniża poziom cukru we krwi równie skutecznie jak wersja standardowa. To odkrycie sugerowało, że jelita, a nie tylko wątroba, odgrywają kluczową rolę. Tymczasem inne badania wskazywały na szlaki niezależne od AMPK, mechanizmy lizosomalne i zmiany w mikrobiomie jelitowym.

Ukryty szlak w mózgu

Badania z Baylor College of Medicine i międzynarodowych współpracowników dodały kolejną warstwę złożoności. Zespół odkrył, że metformina działa na określony obszar mózgu zwany podwzgórzem brzuszno-przyśrodkowym (VMH), strukturę znaną z regulacji bilansu energetycznego i metabolizmu glukozy.

Wewnątrz VMH metformina dezaktywuje białko zwane Rap1, a w zamian aktywuje populację neuronów znanych jako neurony SF1. Kiedy naukowcy wstrzykiwali niewielkie ilości metforminy bezpośrednio do mózgów myszy z cukrzycą, poziom cukru we krwi znacznie spadał – nawet przy dawkach tysiące razy mniejszych niż standardowa dawka doustna. I odwrotnie, gdy Rap1 był utrzymywany w stanie sztucznej aktywności w mózgu, metformina traciła znaczną część swojej mocy obniżania poziomu glukozy.

Odkrycie, opublikowane w Science Advances, sugeruje, że mózg nie jest jedynie obserwatorem, ale aktywnym uczestnikiem terapeutycznego działania metforminy.

Poza poziomem cukru we krwi

Zasięg metforminy wykracza daleko poza leczenie cukrzycy. Badania epidemiologiczne wykazały, że pacjenci z cukrzycą przyjmujący metforminę wykazują niższe wskaźniki zachorowalności na kilka nowotworów – zwłaszcza trzustki, wątroby i okrężnicy – w porównaniu z osobami przyjmującymi inne leki obniżające poziom glukozy. Badania laboratoryjne wskazują na zdolność metforminy do hamowania szlaku mTOR, stymulowania autofagii (wewnętrznego procesu oczyszczania komórki) i zmniejszania przewlekłego stanu zapalnego związanego ze starzeniem się komórek.

Badania na zwierzętach były uderzające. Metformina wydłuża życie nicieni nawet o 50 procent, a pozytywne efekty na długowieczność zaobserwowano u much, myszy i szczurów. Odkrycia te pomogły zainspirować badanie TAME (Targeting Aging with Metformin), przełomowe badanie kliniczne mające na celu rekrutację 3000 dorosłych w wieku od 65 do 79 lat. Jego celem jest sprawdzenie, czy metformina może opóźnić wystąpienie wielu chorób związanych z wiekiem jednocześnie – po raz pierwszy w geronauce. Badanie, prowadzone przez badacza starzenia się Nira Barzilai i obecnie zarządzane przez ARPA-H, napotkało powtarzające się opóźnienia w finansowaniu, ale pozostaje jednym z najpilniej obserwowanych badań w nauce o długowieczności.

Tania, stara i wciąż zaskakująca

Kosztująca około czterech centów za pigułkę w formie generycznej, metformina jest jednym z najtańszych leków we współczesnej farmakologii. Jej profil bezpieczeństwa przez sześć dekad stosowania jest dobrze ugruntowany, a najczęstszym problemem są skutki uboczne ze strony przewodu pokarmowego. Połączenie niskiego kosztu, szerokiej dostępności i rozszerzającego się portfolio potencjalnych korzyści czyni ją wyjątkowym obiektem zainteresowania naukowego.

Jasne jest, że po ponad 60 latach najpopularniejszy na świecie lek na cukrzycę wciąż ma sekrety do ujawnienia. Każde nowe odkrycie – od mechanizmów jelitowych po szlaki mózgowe – podkreśla, jak wiele pozostaje nieznane na temat jednej z najbardziej znanych cząsteczek w medycynie.