Wie Metformin wirkt – und warum es mehr leistet als erwartet

Ein 60 Jahre altes Medikament mit ungelösten Rätseln

Metformin ist das am häufigsten verschriebene orale Antidiabetikum der Welt. Mehr als 150 Millionen Menschen nehmen es jedes Jahr ein, und allein in den Vereinigten Staaten werden jährlich über 85 Millionen Rezepte dafür ausgestellt. Die Weltgesundheitsorganisation führt es als unentbehrliches Arzneimittel. Doch nach sechs Jahrzehnten klinischer Anwendung versuchen Wissenschaftler immer noch, genau zu verstehen, wie es wirkt.

Metformin, das von Verbindungen in Galega officinalis – einer europäischen Pflanze, die als Geissraute bekannt ist – abgeleitet wurde, wurde erstmals 1922 in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben. Seine blutzuckersenkenden Eigenschaften wurden 1929 in Tierstudien festgestellt, aber der Befund wurde von Insulin überschattet. Es kam 1957 in Frankreich erstmals in den klinischen Einsatz und wurde in den Vereinigten Staaten erst 1995 zugelassen.

Die Lehrbucherklärung

Jahrzehntelang lautete die Standarderklärung wie folgt: Metformin wirkt hauptsächlich in der Leber, wo es die Glukoseproduktion reduziert. Es tut dies teilweise durch die Aktivierung eines Enzyms namens AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), einem zentralen Stoffwechselschalter, der niedrige Energie in Zellen erkennt und ihr Verhalten entsprechend anpasst. Metformin hemmt auch die mitochondriale Atmung, reduziert die intestinale Glukoseabsorption und verbessert die Insulinsensitivität in Muskel- und Fettgewebe.

Aber diese übersichtliche Zusammenfassung hatte immer Lücken. Forscher stellten fest, dass eine Formulierung von Metformin mit verzögerter Freisetzung – eine, die größtenteils im Darm verbleibt und kaum in den Blutkreislauf gelangt – den Blutzucker genauso effektiv senkt wie die Standardversion. Dieser Befund deutete darauf hin, dass der Darm und nicht nur die Leber eine zentrale Rolle spielt. Inzwischen wiesen andere Studien auf AMPK-unabhängige Stoffwechselwege, lysosomale Mechanismen und Veränderungen des Darmmikrobioms hin.

Ein versteckter Stoffwechselweg im Gehirn

Forschungen des Baylor College of Medicine und internationaler Kooperationspartner haben eine weitere Komplexitätsebene hinzugefügt. Das Team fand heraus, dass Metformin auf eine bestimmte Region des Gehirns wirkt, den ventromedialen Hypothalamus (VMH), eine Struktur, von der bekannt ist, dass sie den Energiehaushalt und den Glukosestoffwechsel reguliert.

Innerhalb des VMH deaktiviert Metformin ein Protein namens Rap1 und aktiviert im Gegenzug eine Population von Neuronen, die als SF1-Neuronen bekannt sind. Als die Forscher winzige Mengen Metformin direkt in das Gehirn von diabetischen Mäusen injizierten, sank der Blutzucker deutlich – selbst bei Dosen, die tausendmal kleiner waren als eine Standard-Oraldosis. Umgekehrt verlor Metformin einen Großteil seiner blutzuckersenkenden Wirkung, wenn Rap1 im Gehirn künstlich aktiv gehalten wurde.

Die in Science Advances veröffentlichte Entdeckung deutet darauf hin, dass das Gehirn nicht nur ein Zuschauer, sondern ein aktiver Teilnehmer an den therapeutischen Wirkungen von Metformin ist.

Über den Blutzucker hinaus

Die Wirkung von Metformin geht weit über die Behandlung von Diabetes hinaus. Epidemiologische Studien haben ergeben, dass Diabetespatienten, die Metformin einnehmen, im Vergleich zu Patienten, die andere blutzuckersenkende Medikamente einnehmen, niedrigere Raten verschiedener Krebsarten aufweisen – insbesondere Bauchspeicheldrüsen-, Leber- und Darmkrebs. Laboruntersuchungen deuten auf die Fähigkeit von Metformin hin, den mTOR-Signalweg zu unterdrücken, die Autophagie (den internen Reinigungsprozess der Zelle) zu stimulieren und chronische Entzündungen zu reduzieren, die mit der zellulären Alterung verbunden sind.

Tierstudien waren auffällig. Metformin verlängert die Lebensdauer von Fadenwürmern um bis zu 50 Prozent, und positive Auswirkungen auf die Langlebigkeit wurden bei Fliegen, Mäusen und Ratten beobachtet. Diese Ergebnisse trugen dazu bei, die TAME-Studie (Targeting Aging with Metformin) zu initiieren, eine wegweisende klinische Studie, an der 3.000 Erwachsene im Alter von 65 bis 79 Jahren teilnehmen sollen. Ihr Ziel ist es zu testen, ob Metformin das Auftreten mehrerer altersbedingter Krankheiten gleichzeitig verzögern kann – eine Premiere in der Gerowissenschaft. Die Studie, die von dem Alterungsforscher Nir Barzilai geleitet und jetzt von ARPA-H verwaltet wird, war mit wiederholten Finanzierungsverzögerungen konfrontiert, bleibt aber eine der am genauesten beobachteten Studien in der Langlebigkeitsforschung.

Billig, alt und immer noch überraschend

Mit etwa vier Cent pro Pille in generischer Form ist Metformin eines der kostengünstigsten Medikamente in der modernen Pharmakologie. Sein Sicherheitsprofil ist nach sechs Jahrzehnten der Anwendung gut etabliert, wobei gastrointestinale Nebenwirkungen die häufigste Beschwerde sind. Die Kombination aus niedrigen Kosten, breiter Verfügbarkeit und einem wachsenden Portfolio potenzieller Vorteile macht es zu einem einzigartigen Objekt wissenschaftlichen Interesses.

Klar bleibt, dass das weltweit beliebteste Medikament gegen Diabetes nach mehr als 60 Jahren immer noch Geheimnisse zu enthüllen hat. Jede neue Entdeckung – von darmbasierten Mechanismen bis hin zu Gehirnstoffwechselwegen – unterstreicht, wie viel über eines der bekanntesten Moleküle der Medizin noch unbekannt ist.