Comment la metformine agit – et pourquoi elle fait plus que prévu

Un médicament vieux de 60 ans aux mystères non résolus

La metformine est le médicament antidiabétique oral le plus prescrit au monde. Plus de 150 millions de personnes en prennent chaque année, et rien qu'aux États-Unis, elle représente plus de 85 millions d'ordonnances annuelles. L'Organisation mondiale de la santé la considère comme un médicament essentiel. Pourtant, après six décennies d'utilisation clinique, les scientifiques s'efforcent encore de reconstituer exactement son mode d'action.

Dérivée de composés présents dans Galega officinalis – une plante européenne connue sous le nom de rue de chèvre – la metformine a été décrite pour la première fois dans la littérature scientifique en 1922. Ses propriétés hypoglycémiantes ont été notées dans des études animales en 1929, mais cette découverte a été éclipsée par l'insuline. Elle est finalement entrée en usage clinique en France en 1957 et n'a été approuvée aux États-Unis qu'en 1995.

L'explication classique

Pendant des décennies, l'explication standard était la suivante : la metformine agit principalement dans le foie, où elle réduit la production de glucose. Elle le fait en partie en activant une enzyme appelée AMP-activated protein kinase (AMPK), un interrupteur métabolique principal qui détecte le manque d'énergie dans les cellules et ajuste leur comportement en conséquence. La metformine inhibe également la respiration mitochondriale, réduit l'absorption intestinale du glucose et améliore la sensibilité à l'insuline dans les muscles et les tissus adipeux.

Mais ce résumé soigné a toujours comporté des lacunes. Les chercheurs ont remarqué qu'une formulation de metformine à libération retardée – qui reste en grande partie dans l'intestin et pénètre à peine dans la circulation sanguine – abaisse la glycémie tout aussi efficacement que la version standard. Cette découverte laissait entendre que l'intestin, et pas seulement le foie, joue un rôle central. Parallèlement, d'autres études ont mis en évidence des voies indépendantes de l'AMPK, des mécanismes lysosomaux et des modifications du microbiome intestinal.

Une voie cachée dans le cerveau

Les recherches du Baylor College of Medicine et de collaborateurs internationaux ont ajouté une autre couche de complexité. L'équipe a découvert que la metformine agit sur une région spécifique du cerveau appelée hypothalamus ventromédian (HVM), une structure connue pour réguler l'équilibre énergétique et le métabolisme du glucose.

À l'intérieur de l'HVM, la metformine désactive une protéine appelée Rap1 et active à son tour une population de neurones connus sous le nom de neurones SF1. Lorsque les chercheurs ont injecté de minuscules quantités de metformine directement dans le cerveau de souris diabétiques, la glycémie a chuté de manière significative, même à des doses des milliers de fois inférieures à une dose orale standard. Inversement, lorsque Rap1 était maintenue artificiellement active dans le cerveau, la metformine perdait une grande partie de son pouvoir hypoglycémiant.

La découverte, publiée dans Science Advances, suggère que le cerveau n'est pas simplement un spectateur, mais un participant actif aux effets thérapeutiques de la metformine.

Au-delà de la glycémie

La portée de la metformine s'étend bien au-delà de la gestion du diabète. Des études épidémiologiques ont révélé que les patients diabétiques prenant de la metformine présentent des taux plus faibles de plusieurs cancers – en particulier les cancers du pancréas, du foie et du côlon – par rapport à ceux qui prennent d'autres médicaments hypoglycémiants. Les recherches en laboratoire mettent en évidence la capacité de la metformine à supprimer la voie mTOR, à stimuler l'autophagie (le processus de nettoyage interne de la cellule) et à réduire l'inflammation chronique liée au vieillissement cellulaire.

Les études animales ont été frappantes. La metformine prolonge la durée de vie des vers ronds jusqu'à 50 %, et des effets positifs sur la longévité ont été observés chez les mouches, les souris et les rats. Ces résultats ont contribué à inspirer l'essai TAME (Targeting Aging with Metformin), une étude clinique historique conçue pour recruter 3 000 adultes âgés de 65 à 79 ans. Son objectif est de tester si la metformine peut retarder l'apparition de plusieurs maladies liées à l'âge simultanément – une première en géroscience. L'essai, mené par le chercheur en vieillissement Nir Barzilai et désormais géré par l'intermédiaire de ARPA-H, a été confronté à des retards de financement répétés, mais reste l'une des études les plus suivies dans le domaine de la science de la longévité.

Bon marché, ancien et toujours surprenant

À environ quatre centimes le comprimé sous forme générique, la metformine est l'un des médicaments les moins chers de la pharmacologie moderne. Son profil de sécurité sur plus de six décennies d'utilisation est bien établi, les effets secondaires gastro-intestinaux étant la plainte la plus fréquente. La combinaison d'un faible coût, d'une large disponibilité et d'un portefeuille croissant d'avantages potentiels en fait un objet d'intérêt scientifique unique.

Ce qui reste clair, c'est qu'après plus de 60 ans, le médicament antidiabétique le plus populaire au monde a encore des secrets à révéler. Chaque nouvelle découverte – des mécanismes basés sur l'intestin aux voies cérébrales – souligne tout ce qui reste inconnu sur l'une des molécules les plus familières de la médecine.