Cómo funciona la metformina y por qué hace más de lo esperado

Un fármaco de 60 años con misterios sin resolver

La metformina es el medicamento oral para la diabetes más recetado del planeta. Más de 150 millones de personas la toman cada año, y solo en Estados Unidos representa más de 85 millones de recetas anuales. La Organización Mundial de la Salud la incluye en su lista de medicamentos esenciales. Sin embargo, después de seis décadas de uso clínico, los científicos aún están reconstruyendo exactamente cómo funciona.

Derivada de compuestos encontrados en Galega officinalis, una planta europea conocida como ruda cabruna, la metformina se describió por primera vez en la literatura científica en 1922. Sus propiedades para reducir el azúcar en sangre se observaron en estudios con animales en 1929, pero el hallazgo quedó eclipsado por la insulina. Finalmente entró en uso clínico en Francia en 1957 y no fue aprobada en Estados Unidos hasta 1995.

La explicación de los libros de texto

Durante décadas, la explicación estándar fue la siguiente: la metformina actúa principalmente en el hígado, donde reduce la producción de glucosa. Lo hace en parte activando una enzima llamada proteína quinasa activada por AMP (AMPK), un interruptor metabólico maestro que detecta la baja energía en las células y ajusta su comportamiento en consecuencia. La metformina también inhibe la respiración mitocondrial, reduce la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina en el tejido muscular y adiposo.

Pero ese resumen conciso siempre tuvo lagunas. Los investigadores notaron que una formulación de liberación retardada de metformina, una que permanece en gran medida en el intestino y apenas entra en el torrente sanguíneo, reduce el azúcar en sangre con la misma eficacia que la versión estándar. Ese hallazgo insinuó que el intestino, no solo el hígado, juega un papel central. Mientras tanto, otros estudios apuntaron a vías independientes de AMPK, mecanismos lisosomales y cambios en el microbioma intestinal.

Una vía oculta en el cerebro

La investigación del Baylor College of Medicine y colaboradores internacionales ha añadido otra capa de complejidad. El equipo descubrió que la metformina actúa sobre una región específica del cerebro llamada hipotálamo ventromedial (HVM), una estructura conocida por regular el equilibrio energético y el metabolismo de la glucosa.

Dentro del HVM, la metformina desactiva una proteína llamada Rap1 y, a su vez, activa una población de neuronas conocidas como neuronas SF1. Cuando los investigadores inyectaron pequeñas cantidades de metformina directamente en el cerebro de ratones diabéticos, el azúcar en sangre disminuyó significativamente, incluso a dosis miles de veces menores que una dosis oral estándar. Por el contrario, cuando Rap1 se mantuvo artificialmente activa en el cerebro, la metformina perdió gran parte de su poder para reducir la glucosa.

El descubrimiento, publicado en Science Advances, sugiere que el cerebro no es simplemente un espectador, sino un participante activo en los efectos terapéuticos de la metformina.

Más allá del azúcar en sangre

El alcance de la metformina se extiende mucho más allá del control de la diabetes. Estudios epidemiológicos han encontrado que los pacientes diabéticos que toman metformina muestran tasas más bajas de varios tipos de cáncer, particularmente cánceres de páncreas, hígado y colon, en comparación con aquellos que toman otros medicamentos para reducir la glucosa. La investigación de laboratorio apunta a la capacidad de la metformina para suprimir la vía mTOR, estimular la autofagia (el proceso de limpieza interna de la célula) y reducir la inflamación crónica relacionada con el envejecimiento celular.

Los estudios en animales han sido sorprendentes. La metformina prolonga la vida útil de los gusanos redondos hasta en un 50 por ciento, y se han observado efectos positivos en la longevidad en moscas, ratones y ratas. Estos hallazgos ayudaron a inspirar el ensayo TAME (Targeting Aging with Metformin), un estudio clínico histórico diseñado para inscribir a 3000 adultos de entre 65 y 79 años. Su objetivo es probar si la metformina puede retrasar la aparición de múltiples enfermedades relacionadas con la edad simultáneamente, una primicia en la gerociencia. El ensayo, dirigido por el investigador del envejecimiento Nir Barzilai y ahora gestionado a través de ARPA-H, se ha enfrentado a repetidos retrasos en la financiación, pero sigue siendo uno de los estudios más observados en la ciencia de la longevidad.

Barata, antigua y aún sorprendente

Con un precio aproximado de cuatro céntimos por pastilla en su forma genérica, la metformina es uno de los medicamentos menos costosos de la farmacología moderna. Su perfil de seguridad durante seis décadas de uso está bien establecido, siendo los efectos secundarios gastrointestinales la queja más común. La combinación de bajo coste, amplia disponibilidad y una cartera en expansión de beneficios potenciales la convierte en un objeto único de interés científico.

Lo que sigue estando claro es que, después de más de 60 años, el fármaco para la diabetes más popular del mundo aún tiene secretos que revelar. Cada nuevo descubrimiento, desde los mecanismos basados en el intestino hasta las vías cerebrales, subraya lo mucho que se desconoce sobre una de las moléculas más familiares de la medicina.