Jak Metformin funguje – a proč dělá víc, než se čekalo

Šedesát let starý lék s nevyřešenými záhadami

Metformin je nejpředepisovanější perorální lék na cukrovku na světě. Užívá ho více než 150 milionů lidí ročně a jen ve Spojených státech představuje více než 85 milionů ročních receptů. Světová zdravotnická organizace jej uvádí jako základní lék. Přesto po šesti desetiletích klinického používání vědci stále skládají dohromady, jak přesně funguje.

Metformin, odvozený od sloučenin nalezených v Galega officinalis – evropské rostlině známé jako jestřabina lékařská – byl poprvé popsán ve vědecké literatuře v roce 1922. Jeho vlastnosti snižující hladinu cukru v krvi byly zaznamenány ve studiích na zvířatech v roce 1929, ale tento objev byl zastíněn inzulinem. Do klinického užívání se dostal ve Francii v roce 1957 a ve Spojených státech byl schválen až v roce 1995.

Učebnicové vysvětlení

Po celá desetiletí platilo standardní vysvětlení: metformin působí především v játrech, kde snižuje produkci glukózy. Částečně to dělá aktivací enzymu zvaného AMP-aktivovaná proteinová kináza (AMPK), což je hlavní metabolický spínač, který v buňkách detekuje nízkou energii a podle toho upravuje jejich chování. Metformin také inhibuje mitochondriální respiraci, snižuje střevní absorpci glukózy a zlepšuje citlivost na inzulin ve svalové a tukové tkáni.

Ale toto úhledné shrnutí mělo vždy mezery. Vědci si všimli, že formulace metforminu s prodlouženým uvolňováním – taková, která zůstává převážně ve střevě a sotva se dostává do krevního oběhu – snižuje hladinu cukru v krvi stejně účinně jako standardní verze. Tento nález naznačoval, že střevo, nejen játra, hraje klíčovou roli. Mezitím jiné studie poukazovaly na AMPK-nezávislé dráhy, lysozomální mechanismy a změny ve střevním mikrobiomu.

Skrytá dráha v mozku

Výzkum z Baylor College of Medicine a mezinárodních spolupracovníků přidal další vrstvu složitosti. Tým zjistil, že metformin působí na specifickou oblast mozku zvanou ventromediální hypotalamus (VMH), strukturu, o které je známo, že reguluje energetickou rovnováhu a metabolismus glukózy.

Uvnitř VMH metformin deaktivuje protein zvaný Rap1 a následně aktivuje populaci neuronů známých jako SF1 neurony. Když vědci injikovali malá množství metforminu přímo do mozků diabetických myší, hladina cukru v krvi se výrazně snížila – a to i při dávkách tisíckrát menších než standardní perorální dávka. Naopak, když byl Rap1 v mozku udržován uměle aktivní, metformin ztratil velkou část své schopnosti snižovat hladinu glukózy.

Objev, publikovaný v Science Advances, naznačuje, že mozek není pouhým pozorovatelem, ale aktivním účastníkem terapeutických účinků metforminu.

Za hranice hladiny cukru v krvi

Působení metforminu sahá daleko za rámec léčby diabetu. Epidemiologické studie zjistily, že pacienti s diabetem užívající metformin vykazují nižší výskyt některých druhů rakoviny – zejména rakoviny slinivky břišní, jater a tlustého střeva – ve srovnání s těmi, kteří užívají jiné léky snižující hladinu glukózy. Laboratorní výzkum poukazuje na schopnost metforminu potlačovat dráhu mTOR, stimulovat autofagii (vnitřní čisticí proces buňky) a snižovat chronický zánět spojený s buněčným stárnutím.

Studie na zvířatech byly pozoruhodné. Metformin prodlužuje životnost hlístic až o 50 procent a pozitivní účinky na dlouhověkost byly pozorovány u much, myší a potkanů. Tyto nálezy pomohly inspirovat studii TAME (Targeting Aging with Metformin), průlomovou klinickou studii, která má za cíl zapojit 3 000 dospělých ve věku 65 až 79 let. Jejím cílem je otestovat, zda metformin může současně oddálit nástup několika onemocnění souvisejících s věkem – což je v gerovědě poprvé. Studie, vedená výzkumníkem stárnutí Nirem Barzilaiem a nyní řízená prostřednictvím ARPA-H, čelila opakovaným zpožděním financování, ale zůstává jednou z nejsledovanějších studií v oblasti vědy o dlouhověkosti.

Levný, starý a stále překvapující

Při ceně zhruba čtyř centů za pilulku v generické formě je metformin jedním z nejlevnějších léků v moderní farmakologii. Jeho bezpečnostní profil je za šest desetiletí používání dobře zavedený, přičemž nejčastější stížností jsou gastrointestinální vedlejší účinky. Kombinace nízké ceny, široké dostupnosti a rozšiřujícího se portfolia potenciálních přínosů z něj činí jedinečný objekt vědeckého zájmu.

Zůstává jasné, že i po více než 60 letech má nejoblíbenější lék na cukrovku na světě stále co odhalit. Každý nový objev – od mechanismů založených na střevě až po mozkové dráhy – podtrhuje, kolik toho zůstává neznámého o jedné z nejznámějších molekul v medicíně.