Ako funguje metformín – a prečo robí viac, ako sa očakávalo

60-ročný liek s nevyriešenými záhadami

Metformín je najpredpisovanejší perorálny liek na cukrovku na svete. Ročne ho užíva viac ako 150 miliónov ľudí a len v Spojených štátoch predstavuje viac ako 85 miliónov ročných predpisov. Svetová zdravotnícka organizácia ho uvádza ako základný liek. Napriek tomu, po šiestich desaťročiach klinického používania, vedci stále skladajú mozaiku toho, ako presne funguje.

Metformín, odvodený od zlúčenín nachádzajúcich sa v Galega officinalis – európskej rastline známej ako jastrabina lekárska – bol prvýkrát opísaný vo vedeckej literatúre v roku 1922. Jeho vlastnosti znižujúce hladinu cukru v krvi boli zaznamenané v štúdiách na zvieratách v roku 1929, ale tento objav bol zatienený inzulínom. Do klinického používania sa dostal vo Francúzsku v roku 1957 a v Spojených štátoch bol schválený až v roku 1995.

Učebnicové vysvetlenie

Po desaťročia bolo štandardné vysvetlenie takéto: metformín účinkuje predovšetkým v pečeni, kde znižuje produkciu glukózy. Robí to čiastočne aktiváciou enzýmu nazývaného AMP-aktivovaná proteínkináza (AMPK), hlavný metabolický prepínač, ktorý sníma nízku energiu v bunkách a podľa toho upravuje ich správanie. Metformín tiež inhibuje mitochondriálnu respiráciu, znižuje črevnú absorpciu glukózy a zlepšuje citlivosť na inzulín v svalovom a tukovom tkanive.

Ale toto úhľadné zhrnutie malo vždy medzery. Výskumníci si všimli, že formulácia metformínu s oneskoreným uvoľňovaním – ktorá zostáva prevažne v čreve a sotva vstupuje do krvného obehu – znižuje hladinu cukru v krvi rovnako účinne ako štandardná verzia. Tento objav naznačil, že črevo, nielen pečeň, zohráva ústrednú úlohu. Medzitým iné štúdie poukázali na dráhy nezávislé od AMPK, lyzozómové mechanizmy a zmeny v črevnom mikrobióme.

Skrytá dráha v mozgu

Výskum z Baylor College of Medicine a medzinárodných spolupracovníkov pridal ďalšiu vrstvu zložitosti. Tím zistil, že metformín pôsobí na špecifickú oblasť mozgu nazývanú ventromediálny hypotalamus (VMH), štruktúru, o ktorej je známe, že reguluje energetickú rovnováhu a metabolizmus glukózy.

Vnútri VMH metformín deaktivuje proteín nazývaný Rap1 a následne aktivuje populáciu neurónov známych ako SF1 neuróny. Keď výskumníci vstrekli malé množstvá metformínu priamo do mozgov diabetických myší, hladina cukru v krvi výrazne klesla – dokonca aj pri dávkach tisíckrát menších ako štandardná perorálna dávka. Naopak, keď bol Rap1 udržiavaný umelo aktívny v mozgu, metformín stratil veľkú časť svojej schopnosti znižovať hladinu glukózy.

Objav, publikovaný v Science Advances, naznačuje, že mozog nie je len pozorovateľ, ale aktívny účastník terapeutických účinkov metformínu.

Za hranice hladiny cukru v krvi

Dosah metformínu siaha ďaleko za rámec manažmentu cukrovky. Epidemiologické štúdie zistili, že diabetickí pacienti užívajúci metformín vykazujú nižšiu mieru výskytu niekoľkých druhov rakoviny – najmä rakoviny pankreasu, pečene a hrubého čreva – v porovnaní s pacientmi užívajúcimi iné lieky na zníženie hladiny glukózy. Laboratórny výskum poukazuje na schopnosť metformínu potláčať dráhu mTOR, stimulovať autofágiu (vnútorný čistiaci proces bunky) a znižovať chronický zápal spojený s bunkovým starnutím.

Štúdie na zvieratách boli pozoruhodné. Metformín predlžuje životnosť hlíst až o 50 percent a pozitívne účinky na dlhovekosť boli pozorované u múch, myší a potkanov. Tieto zistenia pomohli inšpirovať štúdiu TAME (Targeting Aging with Metformin), prelomovú klinickú štúdiu navrhnutú na zaradenie 3 000 dospelých vo veku 65 až 79 rokov. Jej cieľom je otestovať, či metformín môže oddialiť nástup viacerých chorôb súvisiacich s vekom súčasne – čo je prvé v gerovede. Štúdia, vedená výskumníkom v oblasti starnutia Nirom Barzilaiom a teraz riadená prostredníctvom ARPA-H, čelila opakovaným oneskoreniam financovania, ale zostáva jednou z najsledovanejších štúdií v oblasti vedy o dlhovekosti.

Lacný, starý a stále prekvapujúci

S cenou približne štyri centy za tabletku v generickej forme je metformín jedným z najlacnejších liekov v modernej farmakológii. Jeho bezpečnostný profil počas šiestich desaťročí používania je dobre zavedený, pričom najčastejšou sťažnosťou sú gastrointestinálne vedľajšie účinky. Kombinácia nízkych nákladov, širokej dostupnosti a rozširujúceho sa portfólia potenciálnych výhod z neho robí jedinečný objekt vedeckého záujmu.

Čo zostáva jasné, je, že po viac ako 60 rokoch má najpopulárnejší liek na cukrovku na svete stále tajomstvá, ktoré treba odhaliť. Každý nový objav – od mechanizmov založených na črevách až po mozgové dráhy – zdôrazňuje, koľko toho zostáva neznámeho o jednej z najznámejších molekúl v medicíne.