Cómo funcionan los analgésicos no opioides: Explicación de los bloqueadores de NaV1.8

Un cuarto de siglo sin un nuevo analgésico

Durante 25 años, los médicos que trataban el dolor agudo de moderado a severo tenían esencialmente una opción poderosa: los opioides. El último analgésico oral genuinamente novedoso aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. fue el celecoxib, un inhibidor de la COX-2, allá por 1998. Todo lo que siguió fue una reformulación o una variación sobre el mismo tema de los opioides.

Eso cambió en enero de 2025 cuando la FDA aprobó la suzetrigina (nombre comercial Journavx), un fármaco desarrollado por Vertex Pharmaceuticals. Pertenece a una clase completamente nueva: bloqueadores selectivos de los canales de sodio dirigidos a un receptor llamado NaV1.8, y funciona de una manera fundamentalmente diferente a todo lo que vino antes.

Por qué los opioides son un arma de doble filo

Para comprender por qué la suzetrigina es importante, ayuda a comprender lo que realmente hacen los opioides. Los opioides actúan uniéndose a los receptores opioides mu (μ) dispersos por todo el sistema nervioso: en la médula espinal, el intestino y, crucialmente, los centros de recompensa del cerebro. Esa es precisamente la razón por la que son tan eficaces para eliminar el dolor: suprimen las señales de dolor en múltiples niveles simultáneamente.

Pero inundar los circuitos de recompensa del cerebro con señales opioides es también lo que hace que estos fármacos sean peligrosamente adictivos. Según la Organización Mundial de la Salud, los opioides causan más de 120.000 muertes en todo el mundo cada año. Solo en los Estados Unidos, los CDC registraron casi 87.000 muertes por sobredosis de drogas en los 12 meses que terminaron en septiembre de 2024, y los opioides sintéticos estuvieron involucrados en la gran mayoría de los casos.

El dilema clínico siempre ha sido claro: retener los opioides y dejar a los pacientes en agonía, o recetarlos y arriesgarse a la adicción, la depresión respiratoria y la sobredosis. Un fármaco que pudiera evitar por completo esa compensación sería transformador.

¿Qué es NaV1.8 y por qué es importante?

Las señales de dolor no aparecen simplemente en el cerebro, sino que viajan hasta allí. Cuando el tejido está dañado, células nerviosas especializadas llamadas nociceptores (neuronas sensibles al dolor) disparan impulsos eléctricos que corren a lo largo de los nervios periféricos hacia la médula espinal y el cerebro. Esos impulsos dependen de los canales de sodio dependientes de voltaje: proteínas en la membrana de la célula nerviosa que se abren brevemente para permitir que los iones de sodio entren en abundancia, generando el pico eléctrico.

Existen múltiples subtipos de estos canales (NaV1.1 a NaV1.9), distribuidos por todo el cuerpo y el cerebro. La idea clave detrás de la suzetrigina es que NaV1.8 se expresa casi exclusivamente en las neuronas periféricas sensibles al dolor; no se encuentra en el cerebro ni en el corazón en cantidades significativas. Bloquee NaV1.8 y cortará la señal de dolor antes de que llegue al sistema nervioso central, sin tocar ninguno de los circuitos cerebrales que impulsan la adicción o la sedación.

Según una investigación revisada por pares publicada en PMC (NIH), la suzetrigina se une al segundo dominio sensor de voltaje (VSD2) de NaV1.8 y bloquea el canal en un estado cerrado, impidiendo la entrada de sodio que normalmente transportaría la señal de dolor hacia adelante. Su selectividad es excepcional: inhibe NaV1.8 a concentraciones más de 30.000 veces inferiores a las necesarias para afectar a otros subtipos de canales de sodio.

Lo que mostraron los ensayos clínicos

Vertex probó la suzetrigina en dos grandes ensayos aleatorizados de fase 3 en adultos con dolor postoperatorio agudo de moderado a severo. Los resultados mostraron reducciones significativas en la intensidad del dolor en comparación con el placebo, con un inicio medio del alivio en dos horas. En comparaciones directas con hidrocodona/acetaminofén (una combinación estándar de opioides), la suzetrigina tuvo un rendimiento comparable para el alivio del dolor, pero con menos efectos secundarios y sin potencial adictivo, como confirmó el anuncio de aprobación de la FDA.

Críticamente, la suzetrigina no mostró depresión respiratoria (el mecanismo detrás de las muertes por sobredosis de opioides) ni sedación o euforia, que son características distintivas del riesgo de trastorno por uso de opioides.

Lo que no puede hacer, todavía

La suzetrigina está actualmente aprobada solo para el dolor agudo, el tipo de dolor que se experimenta después de una cirugía o una lesión. Todavía no está aprobada para afecciones de dolor crónico como la neuropatía o la artritis, aunque los ensayos clínicos están en curso. Como señala Yale Medicine, el fármaco también tiene un precio más alto que los opioides genéricos, lo que podría limitar el acceso en algunos sistemas de atención médica.

Los investigadores también están investigando si fármacos similares dirigidos a NaV1.8, o bloqueadores de canales relacionados como NaV1.7, podrían algún día abordar el dolor crónico, la categoría mucho más grande y difícil de tratar que afecta a cientos de millones de personas en todo el mundo.

Una nueva frontera farmacológica

La aprobación de la suzetrigina representa más que un simple fármaco nuevo. Valida la selectividad de los canales iónicos como una estrategia viable para el manejo del dolor, un concepto que los científicos farmacéuticos habían perseguido durante décadas sin un avance clínico. También demuestra que el sistema nervioso periférico puede ser atacado con la precisión suficiente para controlar el dolor sin los riesgos sistémicos que han hecho que los opioides sean tan destructivos.

Ya sea que la suzetrigina en sí misma se convierta en un estándar de atención de primera línea, o si es el prototipo de una familia más amplia de analgésicos más seguros, el principio que demuestra es el mismo: no es necesario llegar al cerebro para detener el dolor.