La protéine LRG1 démasquée comme cause profonde de la cécité diabétique

Un coupable caché, fruit de décennies de développement

Pendant des décennies, les médecins n'ont traité la maladie oculaire diabétique qu'une fois les dommages déjà causés. Désormais, des scientifiques de l'University College London (UCL) ont identifié l'étincelle moléculaire qui déclenche la destruction de la rétine bien avant qu'un patient ne remarque un changement dans sa vision – et ils ont un médicament candidat prêt à l'éteindre.

Le coupable est LRG1 (alpha-2-glycoprotéine riche en leucine 1), une protéine dont le rôle dans le déclenchement de la phase la plus précoce de la rétinopathie diabétique a été décrit dans une étude marquante publiée dans Science Translational Medicine en octobre 2025. Les résultats, menés par le Dr Giulia De Rossi à l'UCL Institute of Ophthalmology et financés par Diabetes UK et Moorfields Eye Charity, représentent l'une des explications mécanistiques les plus complètes de l'apparition de la rétinopathie à ce jour.

Comment LRG1 vole silencieusement la vue

La rétinopathie diabétique se développe lorsque l'hyperglycémie endommage le réseau de minuscules vaisseaux sanguins qui irriguent la rétine. L'équipe de l'UCL a découvert que LRG1 initie ces dommages au niveau cellulaire en détournant une voie de signalisation critique. La protéine modifie la signalisation du facteur de croissance transformant β (TGFβ) dans les péricytes – les cellules de soutien qui enveloppent les parois des capillaires – les poussant à se transformer en un état plus rigide et plus contractile.

Le résultat : les capillaires rétiniens se contractent, le flux sanguin ralentit et l'apport d'oxygène aux tissus sensibles à la lumière diminue. La modélisation computationnelle a confirmé que même ces subtils changements précoces suffisent à compromettre l'oxygénation de la rétine et à rendre le tissu beaucoup plus vulnérable aux lésions hypoxiques – le tout avant l'apparition d'une seule lésion visible.

Dans des modèles de souris diabétiques, la suppression du gène Lrg1 a complètement empêché ce dysfonctionnement vasculaire précoce. Le diamètre capillaire normal a été maintenu, l'apport d'oxygène a été préservé et les mesures standard de la fonction rétinienne sont restées intactes. Le blocage pharmacologique de l'activité de LRG1 a produit le même effet protecteur.

Pourquoi cela change le paysage du traitement

Les traitements standard actuels pour la rétinopathie diabétique ciblent une protéine différente, le VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire), qui stimule la croissance anormale des vaisseaux sanguins observée dans la maladie avancée. Les injections d'anti-VEGF ont constitué une avancée majeure, mais elles n'aident qu'environ la moitié des patients et inversent rarement les dommages déjà survenus.

LRG1 agit beaucoup plus tôt dans la cascade de la maladie que le VEGF, ce qui en fait un type de cible fondamentalement différent – un type de cible visant la prévention plutôt que le contrôle des dommages. « Cette découverte signifie que nous pourrions être en mesure d'intervenir dès le début du processus pathologique », a noté l'équipe de l'UCL, plutôt que d'attendre que la maladie atteigne un stade traitable mais déjà destructeur.

Un médicament candidat existe déjà

Le chemin qui mène de la découverte à la clinique est exceptionnellement court ici. Les chercheurs de l'UCL ont précédemment développé le Magacizumab, un anticorps humanisé qui bloque LRG1, initialement pour la dégénérescence maculaire liée à l'âge de forme humide. La même molécule est maintenant en cours d'évaluation en tant que traitement de la rétinopathie diabétique, avec des études précliniques finales en cours. Une spin-out de l'UCL, Senya Therapeutics, fondée en 2019 par les professeurs John Greenwood et Stephen Moss, est le fer de lance du développement commercial.

L'ampleur du problème

Les enjeux sont énormes. La rétinopathie diabétique touche environ 103 millions de personnes dans le monde, et ce nombre devrait atteindre 160 millions d'ici 2045, à mesure que l'épidémie mondiale de diabète s'accélère. En 2020, cette maladie a rendu plus d'un million de personnes aveugles. C'est la principale cause de cécité évitable chez les adultes en âge de travailler dans le monde, le fardeau le plus lourd étant concentré en Asie du Sud et de l'Est.

Pour une maladie qui prive les gens de leur indépendance et de leurs moyens de subsistance, une intervention capable d'arrêter le processus à son origine même – plutôt que de gérer ses conséquences tardives – serait transformatrice. Si les essais cliniques confirment ce que les données de laboratoire suggèrent fortement, l'inhibition de LRG1 pourrait devenir la première thérapie véritablement préventive pour l'une des causes les plus courantes de cécité dans le monde.