La proteína LRG1, desenmascarada como la causa principal de la ceguera diabética

Un culpable oculto, gestándose durante décadas

Durante décadas, los médicos han tratado la enfermedad ocular diabética solo después de que el daño ya estaba hecho. Ahora, científicos del University College London (UCL) han identificado la chispa molecular que enciende la destrucción de la retina mucho antes de que un paciente note algún cambio en su visión, y tienen un fármaco candidato listo para extinguirla.

El culpable es LRG1 (alfa-2-glicoproteína rica en leucina 1), una proteína cuyo papel en el desencadenamiento de la fase más temprana de la retinopatía diabética se describió en un estudio histórico publicado en Science Translational Medicine en octubre de 2025. Los hallazgos, dirigidos por la Dra. Giulia De Rossi en el Instituto de Oftalmología de la UCL y financiados por Diabetes UK y Moorfields Eye Charity, representan una de las explicaciones mecanicistas más completas del inicio de la retinopatía hasta la fecha.

Cómo LRG1 roba la vista silenciosamente

La retinopatía diabética se desarrolla cuando el alto nivel de azúcar en la sangre daña la red de pequeños vasos sanguíneos que irrigan la retina. Lo que el equipo de la UCL descubrió es que LRG1 inicia este daño a nivel celular al secuestrar una vía de señalización crítica. La proteína altera la señalización del factor de crecimiento transformante β (TGFβ) en los pericitos, las células de soporte que envuelven las paredes de los capilares, lo que los impulsa a transformarse en un estado más rígido y contráctil.

El resultado: los capilares de la retina se contraen, el flujo sanguíneo se ralentiza y el suministro de oxígeno al tejido sensible a la luz disminuye. El modelado computacional confirmó que incluso estos sutiles cambios tempranos son suficientes para comprometer la oxigenación de la retina y hacer que el tejido sea mucho más vulnerable a las lesiones hipóxicas, todo antes de que aparezca una sola lesión visible.

En modelos de ratones diabéticos, la eliminación del gen Lrg1 previno por completo esta disfunción vascular temprana. Se mantuvo el diámetro capilar normal, se conservó el suministro de oxígeno y las medidas estándar de la función retiniana permanecieron intactas. El bloqueo farmacológico de la actividad de LRG1 produjo el mismo efecto protector.

Por qué esto cambia el panorama del tratamiento

Los tratamientos estándar actuales para la retinopatía diabética se dirigen a una proteína diferente, el VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), que impulsa el crecimiento anormal de vasos sanguíneos que se observa en la enfermedad avanzada. Las inyecciones anti-VEGF han sido un gran avance, pero solo ayudan a alrededor de la mitad de los pacientes y rara vez revierten el daño que ya se ha producido.

LRG1 actúa mucho antes en la cascada de la enfermedad que VEGF, lo que lo convierte en un tipo de objetivo fundamentalmente diferente: uno dirigido a la prevención en lugar del control de daños. "Este descubrimiento significa que podemos intervenir al principio del proceso de la enfermedad", señaló el equipo de la UCL, en lugar de esperar a que la afección alcance una etapa tratable pero ya destructiva.

Ya existe un fármaco candidato

El camino desde el descubrimiento hasta la clínica es inusualmente corto aquí. Los investigadores de la UCL desarrollaron previamente Magacizumab, un anticuerpo humanizado que bloquea LRG1, originalmente para la degeneración macular asociada a la edad húmeda. La misma molécula ahora se está evaluando como tratamiento para la retinopatía diabética, con estudios preclínicos finales en curso. Una empresa derivada de la UCL, Senya Therapeutics, fundada en 2019 por los profesores John Greenwood y Stephen Moss, está encabezando el desarrollo comercial.

La magnitud del problema

Lo que está en juego es enorme. La retinopatía diabética afecta a unos 103 millones de personas en todo el mundo, y se prevé que esa cifra alcance los 160 millones para 2045 a medida que se acelera la epidemia mundial de diabetes. En 2020, la afección dejó ciegas a más de un millón de personas. Es la principal causa de ceguera prevenible entre los adultos en edad laboral a nivel mundial, con la mayor carga concentrada en el sur y el este de Asia.

Para una enfermedad que despoja a las personas de su independencia y sus medios de vida, una intervención capaz de detener el proceso en su mismo origen, en lugar de gestionar sus consecuencias en la etapa tardía, sería transformadora. Si los ensayos clínicos confirman lo que los datos de laboratorio sugieren firmemente, la inhibición de LRG1 podría convertirse en la primera terapia genuinamente preventiva para una de las causas más comunes de ceguera en el mundo.